伊朗是拜登上台後首要處理的問題，必須重獲伊朗信任，才能在核協議方面有所進展，也才能阻止中國與俄羅斯藉機對美國外交勒索。
2020年初，美國在伊拉克境內暗殺了伊朗軍事將領蘇雷曼尼後，伊朗決定暫停履行2015年的《伊朗核問題全面協定》。11月27日，被稱為伊朗核武之父的法赫里扎德也在伊朗首都德黑蘭附近被機槍掃射致死。
隔天28日，伊朗革命衞隊高級指揮官沙赫丹也在伊拉克及敘利亞邊境地帶被無人機暗殺。雖然無國家或團體承認犯行，但一般都劍指美國，也認為川普在結束總統任期之前，將美伊關係帶入險境。
對伊朗來說，《伊朗核問題全面協定》是底線，但美國因政府更迭影響其對國際社會的承諾處於變動狀態，再加上中東局勢在川普主導下，以色列已與巴林、阿聯酋等國建立外交關係，恐怖主義團體伊斯蘭國（IS）在美俄聯手下趨於平定，伊朗或許是拜登最要優先要處理的問題。
