分析師擔心，這代表華盛頓失去一個在歐盟中支持美國的聲音，減少對歐盟決策的影響力。歐盟也必須致力守護自身團結，協調與英國的未來關係，減少與美合作參與國際事務的心力。這些發展可能增加俄國向西方進佔的可能性。
前美國駐北約（Nato）大使、芝加哥全球事務委員會（Chicago Council on Global Affairs）主席達爾德（Ivo Daalder）表示，英國在北約及歐洲政策會議中支持美國的力量將會大幅削弱，美國可能必須為此付出更多心力，而任何削弱歐洲力量的事件，「都會是俄國的勝利。」一名匿名美國情報官員也認為，這無疑會鼓勵俄國人持續或加強支持西方及東歐極右勢力的活動。
與美國同屬親自由貿易陣營的英國離開，也將使美歐「跨大西洋貿易投資夥伴協定」（TTIP）進展更加緩慢。自2013年展開第一輪協商的TTIP希望擴大大西洋兩岸的貿易及經濟成長，但目前因規範差異及反跨國貿易情緒提升而進度有限。
即將下台的英國首相卡麥隆（David Cameron）與歐巴馬在安全層面有密切合作。包括阿富汗戰爭、在敘利亞及伊拉克打擊「伊斯蘭國」（IS）的軍事行動、對俄國介入烏克蘭的制裁，以及情報資料的互通。前美國中情局（CIA）代理局長莫洛（Michael Morell）認為，反恐合作的重要性「不能受到政治的影響」。
雖然美方表示，英國官員已向他們保證，退出歐盟不代表英國人也將退出國際事務。但這些做出保證的英國官員不一定能在未來的政治地震中繼續掌權。
美國戰略及國際研究中心（CSIS）歐洲部主任康莉（Heather Conley）表示，歐洲移民危機、「伊斯蘭國」、烏克蘭停火監控及俄國制裁議題，將不會獲得英國人非常大的注意力，「當我們需要英國及其領導力時，她的注意力會聚焦在國內事務上。」
火上加油的是，脫離歐盟可能促成蘇格蘭及北愛爾蘭離開聯合王國。這個發展可能會動搖英國在聯合國安理會中的地位。一直以來，做為常任理事國的英國是美國在安理會中最忠實的夥伴。
反建制的人民怒火震撼英美政治圈
部分觀察家也將英美政治情勢及選舉結果做出類比。美國民意專家藍茲（Frank Luntz）表示，「我已預見了未來。如果民粹主義可以將英國推出歐洲，它也能將川普推上美國總統的位置。」
This explosion in populism will give Donald Trump viability in November. #Brexithttps://t.co/cAhxKY97CG
— Frank Luntz (@FrankLuntz) 2016年6月24日
在英國脫歐公投及美國總統競選活動中，都可以看見反建制的怒火、政客的恐嚇、對菁英階級的敵意及不信任、國家主義的崛起、感覺受到忽視的人民希望重新取得參政的意念。例如，英國脫歐派強調移民威脅，川普也曾多次表露他反移民的立場，包括希望在美墨邊界逐牆阻擋非法移民入境。
向來被視為較為保守、實務的英國人民，不論政治領袖（包括美國總統歐巴馬）、經濟學家、國際貿易組織及各方學者的建議及警告，做出了出乎意料的決定。前英國首相布萊爾（Tony Blair）認為，中間路線的政黨接下來必須在這「受憤怒主導的氛圍中」找出一個有力的回應。
不過，英國脫歐的後續發展可能會提供美國選民一個參考案例。希拉蕊顧問蘇利文（Jake Sullivan）表示，美國人將會看見英國脫歐為國家及經濟帶來的影響，並在11月做出自己的決定，選擇他們想要一個什麼樣的領導者。
