人活得愈久，為什麼更容易得阿茲海默症？問題可能出在細胞「這套系統」壞掉了

編按：阿茲海默症究竟是怎麼發生的？科學家曾把焦點放在腦中的乙型類澱粉蛋白斑塊，後來又發現tau蛋白纖維同樣與失智症密切相關。《老化可以改變嗎？》指出，這些異常蛋白可能像普里昂一樣，透過錯誤摺疊與聚集逐漸在腦中擴散，而更深一層的原因，可能是老化讓細胞原本負責品質控制與回收的機制逐漸失靈。近年的抗體療法雖已能減緩部分患者的認知退化，卻仍伴隨副作用、成本與療效有限等難題；真正的突破，或許要從更早期阻止異常蛋白形成與累積開始。

乍看之下，庫魯病或羊搔癢症，與阿茲海默症之間只有一個共同點：都是致命的腦部疾病。但如同我們即將看到的，它們的相似之處更為深遠。阿茲海默醫生曾親自解剖過世病人的腦，發現細胞外有斑塊沉積，有些神經細胞裡還有纖維糾結。這些沉積的形成是疾病的成因還是症狀，起初並不清楚。

到了1984 年，科學家辨認出斑塊的主要成分為乙型類澱粉蛋白，這種蛋白質由更大的類澱粉蛋白前驅蛋白修剪而成，而這種前驅蛋白簡稱為APP（amyloid precursor protein）。阿茲海默症通常是老年才發生的疾病，未必因遺傳而來，但某些遺傳型阿茲海默症的病人，會在較早的年紀發病，這些早發型病患的APP 基因上就帶有突變。科學家還辨識出一種早老素，是一種酶，會將APP 修剪為成熟的乙型類澱粉蛋白。之所以稱為早老素，是為了點出它與早衰有關。這些蛋白質的突變，也會導致家族性阿茲海默症。

乙型類澱粉蛋白累積過多或處理不當會導致阿茲海默症的論點，似乎很具說服力。所以在這個研究領域中，許多人把焦點放在斑塊形成的因素，以及如何預防。

然而在科學上，事情往往不會那麼直截了當。首先，斑塊通常形成於神經細胞外，為什麼會殺死神經細胞？另一個疑點是，其他組織也有乙型類澱粉蛋白沉積，例如血管，但只有生病的腦會致命。這種疾病還有一個之前遭到忽視的特徵：在病人的部分神經元裡有另一種tau 蛋白形成的纖維。或許，這些tau 纖維才是生病的原因。

雖然科學家起初抱持懷疑的態度，但tau 蛋白與失智症有所牽連的證據卻開始累積，有三個團隊各自發現，患有帕金森氏症相關遺傳失智症的病人，tau 基因上具有突變。此外，想像tau蛋白如何導致疾病並不困難，這些tau 纖維可能堵住連接神經元的狹窄軸突和樹突，不出所料，正是這些連結處首當其衝，造成認知障礙。

最近，科學家發現病人腦部中的纖維，並不是未摺疊蛋白隨便堆積而成。更確切的說，每一類失智症都有異常分子聚集成的特有纖維。多項研究一致顯示，我們在病人腦部看到的糾結，其實有非常明確的結構，每一種結構都是特定疾病的標誌。這是我們在幾年前還不知道的事。 （相關報導： 想長壽不是吃清淡就好！醫師推12種食物「防癌、降三高」，這樣吃死亡風險大降35％ ｜ 更多文章 ）

因此，就目前所知來說，我們有充分的證據顯示，乙型類澱粉蛋白、tau 蛋白及其他纖維都與失智症有關。問題是沒有人真的了解這些蛋白質的正常作用。可確定的是，如果把小鼠製造這些蛋白質的基因去除，牠們會出現異常，但不會出現斑塊或阿茲海默症。這代表乙型類澱粉蛋白或tau 蛋白之所以致病，不是因為停止運作，而是因為它們的未摺疊形式形成了纖維，擴散到整個腦部。

阿茲海默症與普里昂疾病，都是由於異常形式的蛋白質聚集成糾結或斑塊所引起。在普里昂疾病中，普里昂形式與正常形式的蛋白質形狀不同，當普里昂接觸到正常蛋白質時，會把正常蛋白質轉變成普里昂，藉此擴散。愈來愈多人認為，阿茲海默症與其他神經退化疾病的情形也是如此：異常的未摺疊蛋白質會促進纖維形成，然後纖維擴散到整個腦部。把阿茲海默症病人的腦部萃取物注射到小鼠腦中，會刺激斑塊或糾結過早形成。但和庫魯病與牛海綿狀腦病不一樣的是，沒有證據證明阿茲海默症、帕金森氏症或類似疾病真的具有傳染性。這也可能是因為我們不會食用失智症病人的腦，也不會把病人腦部的萃取物注射到自己腦中。

導致阿茲海默症的原因究竟為何，是迫在眉睫的問題，攸關疾病的預防關鍵。答案取決於如何定義原因。直接原因很可能是腦中有tau 蛋白或乙型類澱粉蛋白纖維。然而追溯到更早期的根本原因，則是細胞無法處理過多的未摺疊蛋白，這些蛋白質於是開始聚集形成纖維。這又是因為控制系統受損所致，也就是本章前面討論的細胞品質控制與回收機器。控制系統受損，正是老化的結果。

因此可以說，這一切都歸結於我們活得夠久，才讓損傷得以發生。格外諷刺的是，人類的預期壽命雖然在過去一個世紀中增加了，但後果卻是讓我們更可能與阿茲海默症等疾病的可怕影響共度晚年。

我們能做些什麼來應對嗎？難以面對的是，雖然經過數十年的努力，失智症仍然缺乏有效的治療。正如癌症如此難以治療，是因為細胞失控，阿茲海默症則是因為蛋白質行為失常。和癌症一樣，可能既有遺傳因子，也有化學物質，或還有傳染原會加速失智病程，這也為治療帶來根本的困難。

最近，有些療法運用抗體和乙型類澱粉蛋白結合，在治療18 個月後，認知退化的進展約減緩25%。如果在早期就展開治療，並用於tau 蛋白聚集程度只達中等的病人身上，這類療法減緩疾病進展的效果最好。但也有嚴重的副作用風險，包括癲癇與腦出血。然而，這些療法證明，以乙型類澱粉蛋白為標靶有一定的臨床效果，在阿茲海默病人幾乎沒有選擇的黯淡背景下，即使療法很昂貴、複雜，而且改善成效相對有限，也會被讚揚為巨大的突破。

儘管如此，最近對這種疾病的基礎理解得到突破，仍帶來了希望。既然我們知道那些蛋白纖維不是隨意累積，而是透過非常專一的接觸才能形成結構，或許可以研發藥物來阻止纖維形成；其他人也嘗試抑制蛋白質本身的形成。科學家正在努力研究終極原因，包括如何改造正在老化的細胞，讓它們能像年輕細胞一樣有效處理異常的蛋白質。我們還需要找出合適的生物標記，做為疾病剛發生時的早期警訊。隨著我們學到更多相關的生物學基礎知識，可期待未來將找到更多方法，從源頭預防這項疾病，並在發病時能夠及早診斷並加以治療。