由滿洲人、蒙古人、漢人、藏人、伊斯蘭教徒這五大種族所組成的共主邦聯──大清帝國，開始嘗試走向民族國家的契機，並非是鴉片戰爭，而是其後爆發的太平天國亂事，以及連帶激起的伊斯蘭教徒叛亂。
1840年鴉片戰爭後，清朝出現了由受基督教影響的洪秀全所領導的太平天國之亂；這場亂事的時間自1851年起，持續了14年的光陰。洪秀全出身客家，閱讀新教的傳教小冊後，宣稱自己是耶和華（天父上主皇上帝）的次子、基督（天兄）的弟弟。當太平軍舉旗反叛時，原本只有1萬至1萬5000名的兵力，到了1851年年底佔領武昌之際，兵力已經增長至50萬人。1853年，太平軍佔領南京，將南京定為太平天國的首都，這時他們的兵力為男性180萬人、女性30萬人。由於客家女性不纏足，因此也以女兵之姿在戰場上活躍。1854年至1855年間，太平天國成長至300萬人。
面對這場太平天國亂事，或許是因為不熟悉南方環境的緣故，清朝的八旗兵絲毫派不上用場，漢人的綠營兵也顯得軟弱無力。清朝政府因而命令南部的有力人士——也就是地方鄉紳組織軍隊，這就是日後中國軍閥的起源。其中著名的軍隊為曾國藩的湘軍、李鴻章的淮軍、左宗棠的楚軍，被稱為「鄉勇」。
太平天國後來因內亂而衰微，1864年，洪秀全服毒自殺，南京（譯注：太平天國稱「天京」）陷落。殘存黨羽和1853年於安徽省掀起叛亂的白蓮教武裝團體──捻軍合流；清朝政府直到1868年，才成功鎮壓捻軍。
大清鎮壓伊斯蘭教力量 打破長遠族群自治傳統、埋下不滿種子
太平天國之亂，也連帶引發了中亞的伊斯蘭教徒叛亂。1862年，清廷為了抵擋打算由四川入侵陝西的太平天國軍隊，甚至連回民也加以動員。回民雖然是在外表上與漢人無異的伊斯蘭教徒，但長年以來都與漢人處於相互齟齬的狀態下；這次動員在兩者之間引燃了導火線，漢回爆發衝突，各地陸續出現「洗回」事件，也就是漢人屠殺回民的行為。這種漢人與回民相互殘殺的狀況一發不可收拾，一八六四年，庫車回民襲擊清廷官署，叛亂活動擴及新疆全境。
新疆的伊斯蘭教徒並非回民，而是突厥裔民族。1865年，同為突厥裔的阿古柏（Muhammad Yaqub Bek，穆罕默德．雅霍甫．伯克）從浩罕汗國（烏茲別克）前來，掌控新疆的實權。1868年俄軍佔領塔什干（Tashkent）後，浩罕汗國的武裝勢力失去立足之地，也前來投靠新疆的阿古柏。1870年，阿古柏幾乎將天山以南的全境置於統治之下，在喀什地區建立獨立王國。 （相關報導： 葉浩專文：權力的千姿百態及其三個維度，就三個！ ｜ 更多文章 ）
當時，清朝統治階層中的滿洲人中，曾有人提出放棄遠方新疆領土的提案。但是，因鎮壓太平天國而立下功績的漢人將軍左宗棠卻主張：「是故重新疆者，所以保蒙古；保蒙古者，所以衛京師。西北臂指相聯，形勢完整，自無隙可乘。若新疆不固，蒙古不安，匪特甘、陝、山西各邊時虞侵軼，防不勝防；即直北關山，亦將無晏眠之日」（倘若無法收復新疆，便無法確保蒙古，無法確保蒙古，清朝也將滅亡），並於1875年率領私人軍隊湘軍（從曾國藩所承繼的湖南省漢人義勇兵），發兵平定新疆。清軍在1877年，於烏魯木齊往天山南麓的山口地帶取得勝利，阿古柏於庫爾勒地區猝死，為期16年的伊斯蘭教徒叛亂，終於成功鎮壓了下來。
