癌症免疫治療失效怎麼辦？台大醫院發現「耗竭T細胞喚醒開關」，登頂國際權威期刊

許多晚期癌症患者用了免疫檢查點抑制劑卻不見起色，甚至T細胞進入「末期耗竭」階段後幾乎喪失再活化能力。臺大醫院尖端醫療發展中心副主任暨胸腔內科蔡幸真醫師領導的研究團隊找到突破口：一類名為BET抑制劑的表觀遺傳藥物能重塑T細胞代謝狀態，讓失效的抗癌細胞重新恢復戰力。這項成果5月12日刊登於國際頂尖期刊《Nature Immunology》，為免疫治療抗藥性患者打開新的治療之門。

在癌症免疫治療的世界裡，T細胞是人體對抗癌細胞的核心戰力。它們能夠辨識癌細胞並予以消滅。但問題是，當腫瘤長期存在，T細胞持續受到癌細胞刺激，漸漸就會失去增殖能力與殺傷功能，形成所謂的「耗竭T細胞」。

臨床上，許多病患對於免疫檢查點抑制劑產生抗性，尤其當T細胞進入「末期耗竭」階段後，T細胞幾乎喪失再活化能力，導致免疫治療效果不如預期。換句話說，患者的免疫系統已經「罷工」，再強的免疫藥物也喚不醒它。

為了突破這道治療瓶頸，蔡幸真醫師的團隊利用肺癌患者體內的耗竭T細胞進行大規模藥物篩選。他們成功發現BET抑制劑——一類表觀遺傳藥物——能提升末期耗竭T細胞的可塑性、恢復其功能並提升抗腫瘤活性。

但這還不夠。研究團隊進一步追問：BET抑制劑究竟怎麼做到的？他們結合轉錄體學、代謝體學、單細胞分析等尖端技術進行深入研究，終於揭開謎底：BET抑制劑能夠影響T細胞的代謝功能，促進細胞內多胺類化合物（特別是亞精胺）的生合成。

多胺類化合物是細胞增殖、代謝與免疫活化不可或缺的分子。研究顯示，BET抑制劑透過增加T細胞內多胺含量來調節免疫代謝狀態，使原本功能低落的末期耗竭T細胞重新恢復活性。當研究團隊以基因編輯方式抑制多胺生合成後，BET抑制劑的免疫增強效果完全消失，這證實了多胺生合成在T細胞再活化過程中的不可或缺的核心角色。

更令人振奮的發現是，BET抑制劑不僅能減少功能衰竭的末期耗竭T細胞，更增加了具有增殖能力及抗腫瘤潛力的「前驅型耗竭T細胞」比例。這意味著什麼？蔡幸真醫師的研究並非只是暫時提升T細胞功能，而是有機會重新塑造耗竭T細胞的命運，維持其長期抗癌能力，進而提升免疫治療的持續效果。

在肺癌小鼠模型中，無論直接使用BET抑制劑治療，或將經BET抑制劑處理後的T細胞進行回輸細胞治療，均能顯著抑制腫瘤生長並提升存活力，展現良好的治療潛力。

蔡幸真醫師表示：「本研究首度揭露表觀遺傳調控與T細胞代謝狀態重塑的關鍵機制，克服末期T細胞耗竭所造成的治療限制。這項成果不僅為肺癌治療提供新的策略，也有望拓展至其他對免疫治療反應不佳的實體腫瘤。未來將有機會與現有之免疫檢查點抑制劑、CAR-T細胞治療及其他細胞治療技術結合，發展更有效的次世代癌症免疫治療方案。」 （相關報導： 又有毒蔬菜！台灣人愛吃「1青菜」農藥超標，8000公斤全銷毀，1水果也中標，不合格名單曝 ｜ 更多文章 ）

對於那些現有免疫治療效果不佳的患者而言，這項國際級研究成果意味著新的希望正在成形。臺大醫院作為國家級醫學中心，持續將實驗室的重要發現轉化為病人治療的新契機，這次研究獲得國際頂尖期刊肯定，也向全球癌症患者宣告：免疫治療的瓶頸，正在被一個個破解。