1933年秋，蔣介石調集了100萬國軍，對各地蘇區進行第五次圍剿，並以50萬大軍進攻中央蘇區。1934年10月，中央蘇區紅軍約8萬6千人突破包圍圈，從此被迫展開歷時兩年的兩萬五千里「長征」。
「假道滅虢」，薛岳奪取貴陽
蔣介石調集百萬大軍，除了圍剿紅軍外，他也打算一石兩鳥，順道以武力平定各省的割據勢力。貴州「桐梓系」軍事集團擔心蔣以剿共為名，行「假道滅虢」之計，與兩廣訂立「黔、桂、粵三省互助條約」，約定若中央對三省任何一方用兵，便互相支援。
當紅軍突圍後，已歸順南京的薛岳率中央軍九個師尾隨不捨，但與紅軍總是刻意保持一兩日腳程的距離。1934年12月中旬，紅軍挺進至貴州境內時，沒想到黔軍竟一觸即潰。然而，薛岳優勢的兵力並未對黔北的紅軍發起進攻，反而是向貴陽進軍，白崇禧也派桂軍夤夜向貴陽兼程急進，但薛岳仍搶在桂軍之前，於1934年12月31日進入貴陽，隨即控制貴州省政。數月後，蔣介石親飛貴陽視察，原省主席－貴州軍閥王家烈到機場給蔣送行時，被強邀登機帶往南京，再也無法回到貴州。
1935年1月4日，紅軍強渡烏江，攻下黔北重鎮遵義。1月6日起，所有長征領袖暫時卸下軍務，在遵義召開三天政治局擴大會議，檢討過去的錯誤，擬定死裡逃生計劃。共產黨官方史家指出，遵義會議是毛澤東全面掌權領導的開始。
「機不可失」，陳濟棠起兵討蔣
到1935年時，蔣介石對紅軍發動的第五次圍剿，不但驅逐了江西的共產黨勢力，而且控制的地盤更從長江中下游的江蘇、浙江、安徽、湖北進一步南下擴張到湖南、福建、貴州。並藉一路追剿紅軍深入西南各省。此時，政經能力可以南京國民政府相抗衡者，只剩下廣東和廣西。
1936年5月13日，被西南地區奉為黨內共主的胡漢民因患腦溢血突然逝世，兩廣頓失屏障。蔣介石認為解決兩廣問題的時機已經成熟，要求廣東陳濟棠協助出兵攻打廣西。6月1日，唯恐唇亡齒寒的陳濟棠反而與李宗仁、白崇禧共同決定，以粵、桂兩軍打出抗日旗號，北上討蔣。
但到了7月初，南京對廣東的分化收買奏效，使得粵軍內部土崩瓦解。7月4日，廣東空軍48架飛機叛逃至南昌，8日，第一軍軍長余漢謀秘密出走，於次日在南京通電擁護中央，同日第二軍副軍長李漢魂也宣布服從中央。
陳濟棠迷信命相，起兵前派其兄到南京覷觀蔣介石面相，回報說蔣氏印堂灰暗，年內必有大難。又找江湖術士翁半玄去奉化看了蔣氏母墳的風水，翁半玄看過後說了四個字「機不可失」。 到了7月18日，廣東空軍司令黃銳光再親自帶領大小飛機74架和後勤人員，集體飛向南昌投誠，陳濟棠這時才明白，翁半玄說的「機不可失」，原來是指「飛機不可失」。情勢急轉而下後，陳濟棠心灰意冷，只好宣布下野，逃往香港。南京國民政府隨即發布余漢謀為廣東綏靖主任。
