伊斯蘭化與基督教內鬨
基督世界之外，阿拉伯半島的伊斯蘭勢力對此也是望穿秋水。根據古蘭經記載，耶路撒冷是穆罕默德展示「夜行登霄」神蹟之地：
讚美真主，超絕萬物，他在一夜之間，使他的僕人，從禁寺行到遠寺。我在遠寺的四周降福，以便我昭示他我的一部分跡象。真主確是全聰的，確是全明的。（17: 1）
上述經文中的「遠寺」（المسجد الأقصى），據傳即是耶路撒冷的聖殿山（Temple Mount）；而在伊斯蘭草創之初，穆罕默德領導的禮拜方向也是朝向耶路撒冷，而非麥加天房。基於上述原因，耶路撒冷成了麥加、麥地那之外的伊斯蘭第三聖地。
然而伊斯蘭勢力對耶路撒冷的征服，就如十字軍東征般，在信仰因素外，還夾雜了戰略與政治利益考量。耶路撒冷曾三度伊斯蘭化，第一次是西元638年，當時哈里發歐麥爾·伊本·哈塔卜（Umar ibn al-Khattab）的大戰略是擴張帝國版圖，並殲滅黎凡特地區的敵對部落與勢力，在其猛烈攻勢下，耶路撒冷牧首索菲尼斯（Sophronius）寡不敵眾，只能投降。當年城中人口多為基督徒，穆斯林當局對其並不友善，多有歧視與奴役情事，基督徒也在此後遭大規模伊斯蘭化與阿拉伯化，聖殿山更進入了伊斯蘭化的巔峰期，圓頂清真寺（Dome of the Rock，قبة الصخرة）、阿克薩清真寺（Al-Aqsa Mosque，المسجد الأقصى）先後建成，直至第一次十字軍東征到來。
第一次十字軍東征（1095-1099）催生出更為血腥、複雜的局面。首先耶路撒冷的穆斯林當局早就聽聞十字軍即將到來的消息，並認定城中的基督徒必定會在兩軍對峙時通風報信，於是乾脆先下手為強，對其大肆屠戮；十字軍攻下聖城後，又大舉屠殺此地穆斯林，而城中僅存的「東方基督徒們」（東正教與東方正統教會等）則遭十字軍以「與穆斯林同流合汙」等莫須有罪名為由，被大舉逐出聖城，牧首則遭流放，最後其只好至君士坦丁堡尋求政治庇護。十字軍隨後建立了耶路撒冷王國（Kingdom of Jerusalem），並另設拉丁禮宗主教區（Latin Patriarchate of Jerusalem）來打理教務。十字軍東征雖打著拯救基督徒的大旗，但由結果觀之，其固然對耶路撒冷伊斯蘭化的力道有所遏止，卻也摧殘城中原有的基督文化地景，並迫害同為基督徒的東方兄弟，對其施以大規模的拉丁化。
1187年，薩拉丁（Saladin）擊潰十字軍，重奪耶路撒冷，東方基督教會再度得勢，但聖城也在埃宥比（Ayyubid）王朝統治下開始了第二輪伊斯蘭化進程，穆斯林當局在此大舉興建房屋、市場、公共澡堂與朝聖旅館。然而隨著王朝在13世紀陷入內亂，耶路撒冷繁榮不再，最後淪為荒涼的村莊。1244年，聖城被花剌子模傭兵洗劫，基督徒與猶太人因而倉皇出逃；1250年至1517年，耶路撒冷又改由馬穆魯克人（Mamluks）統治。期間馬穆魯克人仍持續與十字軍、蒙古軍交戰，地震與黑死病也間歇而來，百姓苦不堪言。
