1972年美國與中國大陸開始「關係正常化」，李遠哲是繼楊振寧與何炳棣被美國派赴中國大陸訪問的重要學界人士之一。李遠哲到大陸的特別意義更在於：他是臺裔美籍人士。
中國科學院的盧嘉錫與周光召這兩任院長，和李遠哲都有深厚的交誼。盧嘉錫和李遠哲是化學同行，生於福建廈門，其家族世居臺灣臺南。李遠哲於1979年當選美國國家科學院院士的翌年，中國科學院化學研究所就聘他為名譽研究員。周光召院長更於1987年授予他名譽博士學位，1988年聘他為名譽研究教授，並進一步建議李遠哲實際帶領研究項目；於是於1989年，中國科學院在大連的化學物理研究所會同北京的化學研究所，聯合成立了「分子反應動力學國家重點實驗室」，李遠哲擔任名譽主任，並擁有辦公室。
「在1979年到1999的20年裡，李遠哲每年都至少到中國來一次，指導開展分子反應動力學的研究，推薦骨幹人員去美國最好的研究機構深造，把大陸的研究水準陡然提升了好幾代。」李遠哲說：「兩岸的科學界應互相交流。」他認為「因為大陸各行業薪水齊頭式平等，反而促使有志於科學的青年投身於此，整個純科學的發展較完整堅實，恰可以和功利實用取向的臺灣科學界互補長短。」這時他是「微光動力學國家開放實驗室」的名譽所長。
旅美物理學家浦大邦有鑑於這期間許多華裔科學家都往大陸跑而少人到臺灣，乃起意回臺灣促成「原子與分子科學研討會」（1979年8月與1983年3月兩度舉辦），積極邀請李遠哲及吳健雄兩位院士參與。浦大邦更進一步推動成立了行政院同步輻射研究中心與中央研究院原子與分子科學研究所，多位華裔著名科學家乃得具體貢獻於臺灣的科學研究。
1986年10月，李遠哲以分子束研究化學反應的動力機制獲得諾貝爾化學獎，12月他回臺灣晉見總統蔣經國，隔年5月又在中國大陸與李政道一同晉見領導人鄧小平。1990年10月李登輝總統成立「國家統一委員會」，李遠哲列名其中；當時他雖認為兩岸政治統一並非急務，但基本上同意《國統綱領》的三階段交流方案。在受訪解釋應允擔任委員的動機時，他說是因為「常在海峽兩岸跑，對雙方科學都做了些事的人不多。」李遠哲與臺灣海峽兩岸當局都保持良好的關係，對兩岸的學術交流素懷使命感。
1994年李遠哲繼任中央研究院院長。1998年5月4日，他參加了在人民大會堂舉行的北京大學百年校慶典禮，受邀與另外五位臺灣去的大學校長坐在大會主席臺上，也應邀以「尊敬的李遠哲教授」為頭銜在北京大學作講演。他自認可以在兩岸關係上有所貢獻。 （相關報導： 解放軍將領放話「對台灣絕不手軟」！被習近平大清洗的中國軍隊，還能硬的起來嗎？ ｜ 更多文章 ）
不久，事情出了變化。1999年7月年李登輝在接受「德國之聲」錄影專訪中，提出「兩岸關係定位在特殊的國與國關係」（所謂「兩國論」）後，李遠哲和大陸的來往開始陷於尷尬。2000年李遠哲挺身支持民進黨的陳水扁擔任總統，他在3月5日那天的講演稿中寫：「……長期看，在一個地球村的架構下，兩岸之間的良性關係自應有所調整。統獨兩極論到時將沒有那麼大的差別，兩岸人民都可能達到各自當家做主，不受欺負的目標。……政治人物總以為中國與臺灣的政治關係特殊，以為經濟能改革，政治卻很難改變，我不相信兩岸之間注定只有這種改不了的惡運。如果我們能夠珍惜互相之間慢慢累積的細微共識，臺灣就不會陷入泥淖，非成為中共眼中美日所利用的反華基地不可；也不至於在他們心目中，臺灣變成了解決中國民族主義最後的尊嚴所繫，因此非併吞不可。」當時他明確表示願意為促進兩岸的交流與共識盡一分力量。
