正當日本處於戰國征戰的混亂時代，歐洲卻是經過了文藝復興、宗教改革後逐步邁入近代社會的時期，當時歐洲與亞洲之間，存在著廣大的穆斯林勢力，基督教與穆斯林世界彼此在宗教、政治和經濟貿易上對立，1453年鄂圖曼土耳其帝國攻占君士坦丁堡，控制了東地中海，穆斯林商人壟斷了來自亞洲的貿易，於是歐洲開始尋求直通亞洲的「大航海時代」。以葡萄牙、西班牙為首的西歐國家，於十六世紀相繼來到亞洲。
葡萄牙於1511年占領麻六甲，約三十年後來到中國沿海。當時處於海禁狀態的明朝治下，過去向來依賴海洋維生的沿海居民，在地方官紳的掩護下，冒險出海做走私貿易，由於海禁政策，這些做走私貿易的人無法時常返國，他們往往在中國沿岸島嶼，乃至日本九州附近島嶼落腳，他們的船隊在中國沿岸、日本、南洋間往返，船上也有日本、葡萄牙等外國人員；當明朝官府不討伐他們時，他們是海商，當官府討伐他們時，他們是「倭寇」，此即十六世紀造成「嘉靖倭亂」的所謂「後期倭寇」，其主體是明朝海禁政策下做走私貿易的中國人海商。當時這些中國海商（盜）集團中最有名的是出身安徽歙縣的王直（《明史》記載為汪直，？-1599年），原先跟著福建人李光頭及同鄉許棟在廣東、浙江及南洋、日本之間做走私貿易，後來成為集團領袖，自稱徽王。王直集團與日本九州沿海土豪貿易，深獲信任。1540年往來於長崎外海的五島列島，受領主宇久（五島）盛定庇護，1542年在肥前平戶大名松浦隆信（1529-1599年）邀請下，也落腳於平戶勝尾山。1543（或說1542）年，王直從南洋回到日本根據地途中，船隻停靠日本種子島，其船上載有帶著鳥槍的葡萄牙人，據說這是歐洲式「火繩槍」（日本又稱「鐵砲」，即鳥槍）傳到日本的濫觴。1550年王直引進葡萄牙船來到平戶，其後松浦隆信向取代大內氏成為控制博多灣等北九州區域的主君大友義鎮（1530-1587年）報告，獲得義鎮同意與葡萄牙「互市」的許可，開啟了常態的「南蠻貿易」。「南蠻」意指從南洋來的蠻夷，在當時指葡萄牙、西班牙等歐洲人。
在浙江強力剿倭後，葡萄牙商船把貿易據點轉到廣州灣，並協助廣州官兵剿倭，因此獲得在澳門居留的權利，至此葡萄牙在中國沿海有了根據地，得以從事中日之間的中轉貿易。不久後，明朝也於1567年緩解海禁，中國商船得以從福建漳州海澄（月港）口岸出海貿易，外國商船得以來航廣東、而由廣東官方課稅後進行貿易，但明朝仍禁止中國商船前往日本，不過仍有一些中國海商違禁到九州貿易。西班牙人於1571年統治呂宋島，作為在東亞的根據地，後於1584年來航平戶，開始了日本貿易。 （相關報導： 既是詛咒又是自由的起源：《無國籍》選摘（2） ｜ 更多文章 ）
由於葡萄牙、西班牙支持耶穌會士等傳教士（「伴天連」）的傳教事業，南蠻貿易基本上與基督教傳教士的傳教活動是一體的。1549年耶穌會創始人之一的傳教士沙勿略來到日本鹿兒島傳教，並受到九州大名大友義鎮等人的庇護，此後許多傳教士陸續搭著商船來到日本傳教。一早與葡萄牙貿易的松浦隆信除了向葡萄牙人買進火繩槍外，也允許傳教士在平戶傳教，但其領地內改信基督教的人破壞寺社及佛教徒的墳地，雙方教徒彼此攻擊；平戶上的日商與葡商又於1561年爆發武力衝突，於是葡萄牙商船尋找其他港口貿易。1562年在肥前大名大村純忠（1533-1587年）邀請下，葡萄牙商船前往其領地的港口橫瀨浦（今長崎縣西海市橫瀨鄉）貿易，此後葡萄牙商船持續在大村領地的各港貿易，純忠於1562年與家臣多人一起受洗為基督徒，成為日本首位基督徒大名，而大村領地家臣、百姓陸續受洗，人數達到六萬人，約占當時日本受洗基督徒的一半。九州沿岸的大名為了貿易順暢，也相繼受洗成為基督徒，如小西行長（？-1600年）、大友義鎮、有馬晴信（1567-1612年）等都成為基督徒大名。
