初踏澳門
據何文翔1992年著《香港家族史》，何鴻燊曾在一次採訪中說：「我二伯公何東消息十分靈通，日軍炸香港前四日，他已獲日本朋友通知，叫他坐船去澳門休息，我是航空救護員，不出走便給日本人抓去赤柱集中營，所以便卸下『蛤乸衣』（義勇軍軍服），坐漁船去澳門。」
「當時，全澳門只有兩個姓何來自香港，便是我和何東。」
何鴻燊於2007年向中共《人民日報》旗下《環球人物》周刊談到，當時19歲的他身上只有10港元。
因葡萄牙在二戰歐洲戰事開始之際已宣告中立，澳門也成為了太平洋戰場的中立區。楊中美博士著作指出，何鴻燊在香港淪陷前認識了英籍日商齋藤，介紹他到澳門聯昌公司工作。何鴻燊抵澳後，也就到這家公司擔任秘書，同時自學葡語和日語。
一年後，何鴻燊獲邀成聯昌公司合夥人，同時被委派負責珠江口周邊的貨船押運任務。包括官方新華社在內的何鴻燊傳記都記載了他當時與日軍、華人海盜等周旋的經歷，一些更繪影繪色的講述何鴻燊如何以日語來應付日軍。
何鴻燊在聯昌公司擔任合夥人一年後，獲得100萬港元分紅（中國官方新華社出版之何鴻燊傳記畫冊則稱是100萬澳門元）。隨著二戰結束，侵華日軍投降，何鴻燊輾轉加入澳葡政府貿易局，認識另外兩個何氏望族——「澳門王」何賢及其同鄉何善衡。何善衡是香港恆生銀行與新世界發展的其中合資創辦人。
何鴻燊在這些人脈關係協助下創辦多種生意，但至1950年代受幫會勢力威迫而離澳返港，繼而創辦建築公司，1972年成立其商業王國的香港代表——信德集團。雖然信德作為地產商並沒有李嘉誠的長江實業等公司龐大，但自香港地產建設商會於1965年成立以來，何鴻燊一直出任會長至2011年。
發展賭業
葡萄牙長期允許澳門開賭。1961年2月，里斯本政府立法，把澳門定為旅遊與博彩區。香港《南華早報》指出，里斯本此舉是要給澳門培植旅遊業，以取代正在衰敗的製造業；澳門資深社會工作者馬佩雲在香港城市大學2010年出版的一本論文集中指出，葡國政府正是由此時起，以「博彩」來取代「賭博」的中文描述。
同年7月，里斯本頒布新的澳門博彩承包立法，何鴻燊得到香港生意夥伴，「紅色富豪」霍英東的40萬美元貸款支持，繼而聯同當時的澳門賭業名人葉漢等，以澳門旅遊娛樂股份有限公司（STDM）名義競投新賭權，最終擊敗持有原執照的傅老榕家族。1962年1月8日的香港《華僑日報》稱，何鴻燊財團在前往里斯本簽署合同前夕為了要向澳葡政府繳納首月賭稅，須兌換32萬澳門元，使港元兌澳門元匯率被瞬間抽高。
