華爾街日報》解碼衰老——科學家如何讓人類活得更久

2023-10-20 11:30

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日本老人,日本神戶的一名老人在傍晚騎著腳踏車。(美聯社)

日本老人,日本神戶的一名老人在傍晚騎著腳踏車。(美聯社)

執著於衰老課題的科學家們正在勾勒人體隨年齡增長而發生變化的路線圖,希望它能指引我們找到讓人類活得更長久、更健康的療法。

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他們把這張路線圖稱為「衰老標誌」——這是一組生物特徵和機制,與我們不可阻擋地走向死亡密切相關。在過去十年中,這些標誌為一些藥物和基因療法的研發提供了指導。這些藥物可以清除停止分裂的細胞,而相關基因療法似乎可以使細胞恢復到更年輕的狀態。

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2013年,歐洲的科學家在《細胞》(Cell)雜誌上發表了一篇在衰老領域被廣泛引用的論文,文中明確了九個衰老標誌。它們包括:端粒(染色體末端的DNA片段)縮短;細胞衰老,即細胞停止分裂;以及細胞營養調節失靈。

這些標誌似乎隨著年齡的增長而顯現,它們增強時衰老過程加速。研究人員正試圖理解它們之間的相互聯繫。有些人認為,這可能會解密我們為何衰老。

科學家們越來越接近解開長期困擾思想家的謎團。在4,000年前刻在泥板上的史詩《吉爾伽美什》(Gilgamesh)中,主人公一直執著於戰勝死亡。死於公元前210年的中國皇帝秦始皇曾喝下水銀,希望以此來騙過死神。

西班牙奧維耶多大學的生物化學家卡洛斯·洛佩斯-奧廷(Carlos Lopez-Otin)是上述論文的共同作者。「在人類歷史上,衰老(這一話題)一直激發著人們的想像力,」 他說,「但直到最近,衰老才受到深刻的科學審視。」

表觀基因組的變化是受關注的衰老標誌物之一。表觀基因組由附著在DNA上的化學物質和蛋白質組成,可以調節基因的開啟或關閉。一些研究人員認為,表觀基因組不斷積累錯誤會導致衰老,而通過對細胞進行「重編程」來消除這些錯誤可以延長壽命。

2012年,日本的幹細胞研究學者山中伸彌(Shinya Yamanaka)因發現可將細胞表觀基因組重編程至胚胎狀態的蛋白質而共同獲得了諾貝爾獎。

科學家們已利用這種蛋白質延長了小鼠的壽命,並逆轉了小鼠和猴子的失明。山中伸彌擔任顧問的Altos Lab、Retro Biosciences和Google母公司Alphabet旗下的Calico Life Sciences等生物技術公司正在研究細胞重編程是否能延長人類壽命或改善健康。

Dorian Therapeutics和Senolytic Therapeutics則正在開發能消除或防止另一項標誌物——衰老細胞——形成的藥物,以研究是否能延緩衰老並緩解老年疾病。

其他科學家正在試驗針對營養感應途徑的藥物。這是又一項標誌物,指的是細胞用來識別糖和蛋白質等能量來源的傳感器。隨著年齡的增長,這些傳感器會變得不那麼有效,它們的衰退與代謝紊亂和癌症等多種健康問題有關。

研究表明,節制飲食會影響這些營養感應途徑,能幫助延年益壽。大幅減少熱量的飲食方案可以延長壽命,改善健康。一種理論認為,限制卡路里攝入會給細胞帶來壓力,並增強其復原力。

包括雷帕黴素在內的藥物似乎可以模擬限制卡路里攝取的效果,從而延長小鼠的預期壽命。雷帕黴素能阻斷一種營養傳感器,器官移植受者通常會服用這種藥物來抑制免疫反應。

以華盛頓大學(University of Washington)為總部的狗衰老研究項目(Dog Aging Project)正在測試雷帕黴素是否能延長寵物狗的壽命。AgelessRx公司和哥倫比亞大學(Columbia University)研究人員等也正在幫助開展臨床試驗,以測試雷帕黴素在人體中的抗衰老潛力。

上個世紀出現的一種流行理論認為,端粒是人體衰老的另一個標誌物,可能可為抗衰提供完美解決方案。有研究人員發現了端粒和端粒酶(一種可以保持或延長端粒長度的酶)的分子性質,並於2009年獲得了諾貝爾獎。

研究表明,端粒會隨著年齡的增長而縮短,較短的端粒似乎與疾病有關。但目前還不清楚延長端粒是否會延長壽命。啟動端粒酶可能使得癌細胞肆無忌憚地複製。根據5月份發表在《新英格蘭醫學雜誌》(the New England Journal of Medicine)上的一項研究,端粒異常長的人群患腫瘤和血液疾病的風險會增加。

儘管如此,一些研究人員和公司(包括Telomere Therapeutics和Geron)仍在操縱端粒,力求治療癌症和其他老年病。

位於達拉斯的德克薩斯大學西南醫學中心(University of Texas Southwestern Medical Center)分子生物學家傑瑞·謝伊(Jerry Shay)說:「這就像哲基爾博士和海德先生:我們想阻止癌細胞中的端粒酶……但安全地延長端粒又可能對各種與年齡有關的疾病有用。」 (譯註:哲基爾博士和海德先生是小說《化身博士》主人公的兩個人格。)這位科學家聯合創立了Telos Biotech公司,該公司正在試圖以延長端粒改善癌症患者的免疫功能。

衰老研究人員表示,這些標誌物已幫助塑造了這一研究領域的共同願景。倫敦大學學院遺傳學家大衛·吉姆斯(David Gems)說,雖然這些標誌描述了衰老過程中發生的一些情況,但並不能解釋這些變化為何發生。

它們不足以稱為典範。典範是哲學家托馬斯·庫恩於20世紀60年代提出的定義,指能夠解釋科學現象的共同價值觀和理念。吉姆斯說,「沒有典範,就沒有領域。」

確定最初九項衰老標誌的研究小組今年早些時候根據後續研究提出了另外三項標誌:慢性炎症;微生物群(生活在人體內的微生物群落)失衡;自噬(細胞回收自身受損部分的能力)缺陷。

丹麥遺傳學家萊內·尤爾·拉斯穆森(Lene Juel Rasmussen)說,隨著研究的深入,可能會出現更多的標誌,其他的標誌也會被摒棄或合併。她於去年提出了一些其他的衰老標誌。

拉斯穆森說:「標誌是動態的。」

衰老的九個標誌

以下是研究人員發現的隨著年齡增長而出現的一些關鍵生物變化

基因組失穩:隨著時間的推移,DNA損傷不斷積累,基因組中的突變不斷累積

端粒損耗:端粒是染色體末端的保護結構,現已發現端粒會縮短

表觀遺傳改變:調節基因開啟或關閉的過程會隨著時間的推移而改變

蛋白質穩態喪失:細胞中控制蛋白質合成、維持和清理的機制受損

營養感應失調:細胞用於調節葡萄糖等能量來源的傳感器效率降低

線粒體功能障礙:線粒體是細胞的發電廠,可能會受損並出現功能障礙

細胞衰老:隨著年齡的增長,停止分裂但不會死亡的細胞會逐漸增多

幹細胞耗竭:幹細胞失去再生能力和其他功能,其原本可發育成多種類型的細胞,是人體的修復系統

細胞間通信改變:細胞會失去相互正常交流的能力

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