當時，清朝統治階層中的滿洲人中，曾有人提出放棄遠方新疆領土的提案。但是，因鎮壓太平天國而立下功績的漢人將軍左宗棠卻主張：「是故重新疆者，所以保蒙古；保蒙古者，所以衛京師。西北臂指相聯，形勢完整，自無隙可乘。若新疆不固，蒙古不安，匪特甘、陝、山西各邊時虞侵軼，防不勝防；即直北關山，亦將無晏眠之日」（倘若無法收復新疆，便無法確保蒙古，無法確保蒙古，清朝也將滅亡），並於1875年率領私人軍隊湘軍（從曾國藩所承繼的湖南省漢人義勇兵），發兵平定新疆。清軍在1877年，於烏魯木齊往天山南麓的山口地帶取得勝利，阿古柏於庫爾勒地區猝死，為期16年的伊斯蘭教徒叛亂，終於成功鎮壓了下來。
清廷採用平定新疆有功的左宗棠之意見，於1884年設置新疆省，令漢人負責當地行政。這也打破了種族自治的原則，讓漢人參與中國地區以外的統治事務，將藩部加以中國化。現在中華人民共和國的新疆維吾爾自治區，就是源自於清朝新疆省的行政區劃。
新疆省的設立，可以說是從根本上改變清朝性質的重大轉捩點。直到這時為止，清朝的政權基本架構，是滿洲人和蒙古人聯手，統治漢人，保護西藏人、伊斯蘭教徒的模式；設立新疆省後，滿洲人將合作的對象換成漢人，朝著「滿漢一家」的民族國家道路，踏出前進的步伐。原本是多種族聯合帝國的清朝，在此做出決定性的方向轉換；至於蒙古人和西藏人，則苦嚐被滿洲人背叛的滋味。蒙古和西藏之所以在20世紀初期，開始醞釀從清朝統治下獨立出來的行動，正是因為這種不滿的情緒所致。
大清帝國的日本化與辛亥革命
清朝在1840年至1842年的鴉片戰爭中敗給英國，不得不開放港口，然而這些讓步，並未對大清帝國的統治結構造成打擊；畢竟英國與清朝距離遙遠，英國人為數不多，而香港又只是帝國的邊陲地帶。在1857年至1860年的第2次鴉片戰爭中，英法聯軍攻進北京，燒毀圓明園，將該地化為一片廢墟。其後，清朝在漢人將領的主導下，開始推行稱為「洋務運動」的近代化運動。不過，這場近代化運動，也只是停留在採用西式武器、雇用西方技師等程度，目標全都是為了增強私人兵力。
然而，1894年至1895年甲午戰爭的戰敗，不僅是作為清朝統治階層的滿洲人，就連受其統治的漢人，也遭到了嚴重的打擊。畢竟，日本直到30年前才開始採用西式體制，而且還是一個從建國以來就屬於中國文化圈的國家，結果卻擊潰了擁有當時最新式的西洋武裝，由李鴻章率領的北洋軍。
在甲午戰爭中吃下敗仗的清朝內部，出現了批判洋務運動「中體西用」的聲音；所謂中體西用，就是只有在物質層面導入西式器具，精神層面還是中國本質的作法。在此同時，主張不只是在技術層面，就連制度面也要進行西洋式改革的「變法」論勢力則逐漸崛起。主張變法論的核心人物是康有為，他主張要以日本的明治維新為典範施行變法；但是在1898年，著手進行變法的光緒皇帝被慈禧太后（西太后）軟禁，變法改革宣告失敗。
