民進黨總統候選人賴清德曾在2020年總統大選黨內初選時挑戰總統蔡英文，儘管最後兩人搭檔參選，「蔡賴不合」的話題仍備受討論，更有人認為賴清德選擇前駐美代表蕭美琴擔任副手，就是為了緩解和蔡英文的關係。對此，蕭美琴在《風傳媒》網路節目《下班瀚你聊》表示，根據自己的觀察，兩人不合都只是外界想像。
蕭美琴說明，每個人的個性都不同，交情也會不一樣，但蔡英文是一個包容力很強的人，沒有所謂的死敵，當初邀請賴清德擔任副總統，就是希望建立良好的關係，且根據她的觀察，並不認為兩人有需要調節的問題，蔡英文和賴清德不合都只是外界想像。
蕭美琴提到，她與賴清德已經認識很多年，彼此情同兄妹，這幾個月參與選戰以來默契也非常好；賴清德很尊重她，也是很溫暖的人，因此說話可以很直接。蕭美琴表示，之前還未決定參選時，她曾對賴清德說擔心選舉壓力太大，身體會不好，而賴清德竟回覆：「我就是醫生，可以處理這些問題。」
蕭美琴補充，她與蔡英文也認識很久了，2004年選台北市立委時，想呈現專業形象，便邀請當時擔任陸委會主委的蔡英文陪自己掃街，兩人也從那時開始有越來越多互動。蕭美琴回憶，當時的蔡英文並不擅長與陌生人交流，不過如今卻比誰都熟悉基層，也很親民。 （相關報導： 調查》台東立委「孤魂野鬼」大戰「天子門生」 賴坤成、劉櫂豪還不能無視2個女人 ｜ 更多文章 ）
蕭美琴認為，蔡英文很信任她，是因為她了解蔡英文對外政策的想法，有時候不用講，就能知道蔡英文要說什麼，也不會濫用總統的名義，做出逾越分寸的事，「我們有一個很好的互動模式跟工作夥伴的關係。」
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