「兩個凡是」一提出，尚未恢復職務的鄧小平就提出了堅決的反對意見。1977年4月10日，他致信黨中央，鄭重提出：「我們必須世世代代地用凖確的完整的毛澤東思想來指導我們全黨、全軍和全國人民」。（《鄧小平文選》，第2卷，39頁。）
這封信經中央轉發，對於在全黨範圍內削減「兩個凡是」的影響，起到了一定的作用。
輿論反擊
1978年5月11日，《光明日報》發表了由時任中共中央組織部部長胡耀邦審定的評論文章《實踐是檢驗真理的唯一標凖》，此文一齣，立即引起「兩個凡是」與實事求是兩種觀點的激烈爭論。
當時中共黨內一些人士對毛澤東的個人崇拜到了迷信的地步，對毛澤東的一言一句都視為真理。
在1978年11月10日至12月15日舉行的中央工作會議上，會議簡報刊登了毛澤東著作編輯出版委員會辦公室副主任兼黨委副書記吳冷西的文章，稱《實踐》理論上是錯誤的，是要砍倒毛澤東思想這面紅旗。
但在《實踐是檢驗真理的唯一標凖》一文發表的第三天，時任遼寧省委第一書記的任仲夷就決定著手撰寫一篇論述真理標凖批判「兩個凡是」的文章，題為《理論上根本的撥亂反正》。
任仲夷提出，如果按照這「兩個凡是」來辦，凡是毛主席做出的決策，都必須維護，文化大革命就是毛主席做的決策，那要不要維護，批鄧、反擊右傾翻案風是毛主席發動的，那要不要維護？
他還直接針對華國鋒的「兩個凡是」，提出了自己的「兩個凡是」，那就是，凡是實踐證明是正確的，就要堅持，凡是實踐證明是錯誤的，就要糾正。
十一屆三中全會開始全面認真糾正「文化大革命」及其以前的「左」傾錯誤，被稱為「撥亂反正」的大會。
1978年12月18日至22日中共召開具有歷史意義的十一屆三中全會，鄧小平作了《解放思想，實事求是，團結一致向前看》的重要講話，徹底否定了「兩個凡是」，該方針被鄧小平所倡導的「實事求是」的務實觀點所取代。
當年為鄧小平起草這篇講話稿的於光遠在他的《1978我親歷的那次歷史大轉折：十一屆三中全會的台前幕後》一書中回憶說，在十一屆三中全會召開之前舉行的中共中央工作會議上，代表們對「兩個凡是」和「實踐是真理的唯一標凖」展開了熱烈的討論。那次會議的結果是「實踐標凖派」佔了上風。汪東興、華國鋒就「兩個凡是」問題作了檢討。
於光遠說，華國鋒、汪東興作檢查是很勉強的，但他們作檢討這一舉動本身就表明，實踐標凖獲得了勝利，「兩個凡是」失敗了。
有限勝利
宋永毅認為，「兩個凡是」理念最終被擊敗是「去毛化」的勝利，但並不是一種徹底的勝利。其理論高度甚至遠遠低於1956年赫魯曉夫在蘇共二十大上關於斯大林的秘密報告的「非斯大林化」的水凖。
