張經緯觀點：懷念上善若水、不爭無尤的大師—弗雷德里克·桑格 (Frederick Sanger)

美國總統拜登2022年11月1日一場活動中說：「胰島素藥物……由一個沒有申請專利的人‘發明’的，因爲他想讓每一位患者都能用上胰島素。我跟他交談過，好嗎？」

胰島素的發現

1921年加拿大醫生桑格里克·格蘭特·班廷請求多倫多大學的生理學教授約翰·詹姆士·理察·麥克勞德讓班廷利用他休假時使用他的實驗室和10隻狗。班廷與助手查爾斯·赫伯特·貝斯特將從狗的胰腺提取物中分離出的物質，注射到另一條胰腺被切除的狗體內。班廷描述他永遠忘不掉看到「籠門打開後，之前爬不動的狗現在卻在地上蹦蹦跳跳，繞著屋子跑」場景的喜悅。這條狗之所以得救是因為提取物中含有胰島素，因此控制了血糖濃度。1922年，班廷和貝斯特給一名14歲的男孩倫納德·湯普森注射了純提取物，此前他虛弱得下不了床，但幾周後就出院了。

內分泌外科手術先驅者史學家理查德·韋爾伯恩（Richard Welbourn）寫道:1922年開始的胰島素商業化生產是「自50年前出現消毒技術後醫療領域最偉大的進步」。

1923年班廷和麥克勞德共同獲得了諾貝爾獎。班廷將獎金分給了貝斯特，麥克勞德同樣也把獎金分給了負責從胰腺提取物中提純胰島素的詹姆斯·B.科利普。同年伊萊·禮來開始將胰島素投入商業生產。

班廷、貝斯特和科利普為他們的胰島素提取物申請了專利，並以一加元的價格將所有權利轉讓給多倫多大學，並要求將所得收入用於資助新的研究。禮來製藥公司從1921年11月開始生產的大量高度精製胰島素，此後不久就可以出售。

漢斯·哈格多恩（Hans Christian Hagedorn）和奧古斯特·克羅（August Krogh）將提取和純化技術從加拿大帶回丹麥，1923年3月13日，第一位丹麥患者接受了他們提煉的胰島素治療。諾德胰島素實驗室和非營利性北歐胰島素基金會也在1924年7月由哈格多恩和克羅在丹麥成立。

對胰島素故事有興趣的讀者，可以參考泛科學文章:發現能治療糖尿病的胰島素及胰島素一百年網頁，或因發現胰島素而獲得諾貝爾獎的歷史論文。

畫蛇添足

拜登出生於1942年，當時班廷（1941）和麥克勞德（1936）已經過世，拜登不可能見過他們。政治人物喜歡把自己與名人、科學研究、軍事、外交、政治掛鉤，容易貽笑大方。不懂的不說，把自己從事件中省略可保安康。

二次諾貝爾化學獎得主桑格

動物源胰島素非常高效，它很接近於人類胰島素但又不完全相同。豬胰島素和人胰島素只相差1個氨基酸，牛胰島素則相差3個氨基酸，但是這些看起來很微小的差別卻是糖尿病患者產生過敏反應的原因。確定胰島素化學結構的第一人，就是二次諾貝爾化學獎得主弗雷德里克·桑格 (Frederick Sanger)。也是目前4位雙諾貝爾獎中最低調，最不為人知的大師。 （相關報導： 糖尿病這名字不對！日本糖尿病協會建議改名：許多病患的尿液根本沒驗出糖 ｜ 更多文章 ）

胰島素的化學定序

桑格以12年的時間獨立在1955年解開胰島素氨基酸化學結構，他利用自己發現的桑格試劑，找出胰島素A鏈21個氨基酸，B鏈30個氨基酸的兩條多肽（一連串氨基酸）鏈的化學結構。

1958年桑格因對胰島素的胺基酸序列完整地定序方法，獲得他首個諾貝爾化學獎。諾貝爾委員會認為他的成就絕非靈光一現，而是憑藉長時間的辛勞及堅毅完成的成果。

雖然桑格試劑現在已經被更精確有效的化學或射線方法取代，但是桑格發明的化學結構定序方法，大大開拓了對氨基酸結構認知及生物化學及人工合成製藥的領域。

1978年基因泰克公司（Genentech Inc.），運用生物技術將來自人類胰島素的一個基因插入細菌的DNA，讓轉基因細菌繼續繁殖，生產取之不盡的胰島素。從此Genentech一炮而紅，為人造胰島素開啟生技產業。1982年，伊萊·禮來以優泌林（Humulin）投放市場，由人類胰島素代替了動物胰島素。

DNA定序方法

得獎之後桑格開始探索RNA定序，後來轉到為DNA定序。他的團隊在1975年發展出「雙去氧終止法（桑格法）」，成功將Φ-X174噬菌體的基因組序列排列出來。此技術後來成為人類基因組計畫等研究的關鍵技術之一，也使桑格於1980年再度獲得諾貝爾化學獎。

有人問桑格：「回顧你的科學生涯，你覺得什麼成就最令人滿意？」桑格回答說，「嗯，我認為是DNA的工作。這是我作品的高潮。我認為，DNA確實是終極的，因為它控制著所有其他序列。」

諾貝爾化學獎獲得者沃克指出，「基因組測序使我們能夠跟蹤人類和動物的遷徙模式以及相關的疾病傳播，並找到古代和現代人類種群之間的進化聯繫。在醫學上，它導致了新的基因組診斷和療法。」

關於桑格在他1943年博士後到1983年退休40年研究生涯的定序研究心路歷程，他自己在1988年生物化學年鑑發表一篇自傳型31頁的文章SEQUENCES， SEQUENCES， AND SEQUENCES，有很清楚的描述。對自己鑽研及受到別人幫助的細節有生動的描述。內容謙虛平實，娓娓動人。

桑格其人

家世

弗雷德里克·桑格於1918年8月13日出生於英國格洛斯特郡賽倫賽斯特，為家裏第二位兒子，桑格與父親老弗雷德同名（Frederick Sanger 1876-1937 ），父親1905年從劍橋大學聖約翰學院醫學院畢業之後，加入聖公會中國醫療宣教，10年後因病返國陪伴母親並回鄉村行醫。不久遇到來照顧生病姊姊的母親西塞莉·克魯森(Cicely Glewdson 1880-1938)，二人很快在1916 年結婚，父母晚婚，婚後第1年生下哥哥西奧多（Theo 1917-2003），次年生下弗雷德。母親克魯森家族為棉花工廠富商，殷實陪嫁使得家計無慮，可以讓老弗雷德以低廉診費為鄉里居民看病。

早年生活

老弗雷德聘請家庭教師教導年幼的兩個兒子及附近兩三個男孩學習，第一位家庭教師很嚴厲兄弟不喜歡上課，第二位教師採用家長全國教育聯盟（PNEU）教程讓兄弟樂意學習，並養成動手習慣。 （相關報導： 糖尿病這名字不對！日本糖尿病協會建議改名：許多病患的尿液根本沒驗出糖 ｜ 更多文章 ）

老弗雷德婚後接受貴格會教導成為熱心虔誠的貴格教友，三個孩子都照貴格會的方式撫養長大，他們早上和晚上祈禱，跟父親一起參加貴格會聚會。稍長兄弟被送到貴格會創立的住宿學校唐斯學校，校友中除了桑格之外還有另一位諾貝爾生理學得主艾倫·霍奇金。唐斯學校的木工、金屬加工和藝術課程，讓弗雷德養成樂意用雙手工作。14歲之後他進入布萊恩斯頓學校準備大學預科。大學預科通過五門考試就有資格進入劍橋，雖然桑格自己描述他在校學習成績平平，但是他參加並通過七個科目的學校證書考試，贏得「七學分弗雷德」的綽號。

劍橋大學求學

桑格畢業後到劍橋經過一年準備被劍橋大學錄取進入聖約翰學院，原本父親希望他讀醫，但看到父親行醫不斷做症狀治療，治好一症狀又要再治療下一個症狀永無終了，於是放棄醫學。弗雷德喜歡化學，但對物理或數學都不感興趣。他在第一年之後就放棄了物理學，轉而學習生理學，並在數學方面堅持不懈。

桑格就讀大一及大二時父母先後因為癌症過世，父母留給他25,000英鎊遺產，當時桑格買一輛二手車只花了8英鎊，所以他並不缺錢。

桑格花了三年時間獲得學士學位，在1939年完成自然科學文學士學位。他喜歡第一部分生物化學課程，決定繼續第四年學習生物化學第二部分高級課程。Fred 特別喜歡第二部分的實習課程，以及Joseph Needham （李約瑟）教的形態學、David Keilin 教的細胞色素和Malcolm Dixon 教的酶。他在生物化學考試中與另一位同學並列第一，讓他感到驚訝。

弗雷德讀書期間會參加貴格會在劍橋舉行的聚會，有許多貴格會教徒的朋友，變成堅定的和平主義者。Cambridge Scientists' Antiwar Group—左翼和平主義團體，於1932年成立，旨在反對軍國主義。《中國的科學與文明》的作者李約瑟同時是他的老師也是該團體的成員。桑格簽署和平誓約聯盟，加入科學家反戰組織。

因為英國與德國的戰爭爆發開始強制徵兵。弗雷德不得不出庭確認因為良心而拒服兵役，獲得無條件免除兵役。他未來的妻子瓊·瑪格麗特·豪 ( Joan Margaret Howe )也是和平主義，是劍橋大學紐納姆學院經濟系學生。她幫助弗雷德為科學家反戰組織寫了一份題為「重整軍備的政治和經濟影響」的報告。弗雷德在做第二部分生物化學的那一年花了很多時間和她在一起。弗雷德和瓊於1940年12月28日在格洛斯特郡賽德結婚。

二戰期間，法庭授予桑格出於良心拒服兵役者的身份，成為布里斯托爾附近一家軍事醫院的勤務兵。服勤期間弗雷德申請劍橋研究生，因為聲明不需要大學經濟支持，獲得生物化學系錄取。他於1940年10 月在Norman Wingate（Bill）的指導下開始攻讀博士學位，一個月後指導教授離職，改由阿爾伯特·紐伯格（Albert Neuberger）指導他做氨基酸賴氨酸在動物體內的代謝的研究。弗雷德謙虛的指出他博士論文並不高明，但在研究所期間也發表了五篇論文，1943年他獲得哲學博士學位。 （相關報導： 糖尿病這名字不對！日本糖尿病協會建議改名：許多病患的尿液根本沒驗出糖 ｜ 更多文章 ）

獨立研究

弗雷德博士畢業之後，指導教授紐伯格離開劍橋前往國家醫學研究所任職，阿爾伯特·查爾斯·奇布諾爾 ( Albert Charles Chibnall )剛剛加入生物化學系擔任系主任，接替即將退休的Hopkins教授。Chibnall，也被稱為Chibs，為弗雷德提供了一個由貝特紀念獎學金支持的職位，弗雷德開始他的第一份工作。貝特紀念獎學金是英國醫學博士後或醫學學位研究中最負盛名和最具競爭力的獎學金之一，培育過7位諾貝爾獎得主。通常只給一年，之後可以延展一年。桑格連續獲得7年獎學金。

Chibs及他的同事了解牛胰島素由氨基酸組成，但對其結構幾乎一無所知。他們發現游離氨基比賴氨酸所能解釋的更多，賴氨酸是唯一具有側鏈氨基的氨基酸，這表明氨基位於結構的末端。Chibs和其他蛋白質化學家認為蛋白質是純化合物，其他人則認為它們是分子的異質混合物。研究人員知道肽鍵將一個氨基酸連接到另一個氨基酸。伯格曼和尼曼猜想蛋白質由某些重複單元氨基酸組合所組成。但是關於蛋白質結構的研究並不多，當時認為這是一項不可能完成的任務。

Chibs 根據Biochemical Journal一篇論文描述了胰島素的游離氨基，提供給弗雷德作為研究方向。弗雷德出版論文時Chibs因為認為自己沒有參與實驗，讓桑格以唯一作者出版。Chibs職業生涯中他採用相同的做法，不剽竊別人研究成果。此後桑格也不在自己沒有沒有參與貢獻的論文中掛名。

劍橋大學必須有教學任命才能成為一名教師，而弗雷德沒有教書，不具備教員身份。弗雷德已經是一位獨立研究員，可以指導研究生。羅德尼·羅伯特·波特（Rodney Robert Porter）於1947年加入弗雷德研究團隊，成為他指導的第一個第一位博士研究生，波特比桑格還大一歲，因為參加二戰而中斷學業。1972年波特獲得諾貝爾生理學獎，但在1985年即將退休前與妻子去法國度假時候發生連環車禍去世，弗雷德及家人為此傷心不已。

兩次獲得諾貝爾化學獎

桑格從1943年開始研究胰島素，一直到1955年才把化學結構解開。1958年因此獲得諾貝爾化學獎。

研究期間於1947年去阿爾內·蒂塞利烏斯（Arne Tselius）在瑞典烏普薩拉的實驗室學習電泳分析的技巧，停留了幾個月。弗雷德看到Tselius自己不到實驗室工作只讓技術人員分析感到震驚。弗雷德與一名技術人員氧化胰島素以分離鏈，然後將混合物塗抹到木炭柱上，技術人員觀察到了四個正面，推斷胰島素有四個鏈條。這種分析處理讓弗雷德感到十分不自在。Tselius 在沒去過實驗室情況下就把結果發表，刊登在1947年自然雜誌之上（Tiselius ，A.，Sanger，F. 1947. Nature）。弗雷德後來說，這是他發表論文中唯一讓他感到羞恥的論文。

回到劍橋後，弗雷德氧化了胰島素並分離出兩條鏈，他將其標記為A和B。

Arne Tselius因「在電泳和吸附分析方面的研究，特別是關於血清蛋白複雜性的發現」獲得1948年諾貝爾化學獎。

分子生物學實驗室 (LMB)

英國醫學研究委員會(Medical Research Council，MRC)是英國的一個非政府部門公共機構，負責協調與調度資金資助在英國的生物醫學研究。 （相關報導： 糖尿病這名字不對！日本糖尿病協會建議改名：許多病患的尿液根本沒驗出糖 ｜ 更多文章 ）

1961年，MRC在距離劍橋大學約兩英里的Addenbrooke醫院所在地建造分子生物學實驗室(LMB)。LMB由馬克斯·佩魯茨（Max Perutz）主持，實驗室裡面有三個部門—蛋白質化學，由桑格領導；結構研究—由馬克斯和約翰·肯德魯（John Kendrew）共同領導；分子遺傳學—由 弗朗西斯·克里克(Francis Crick)領導。他們先後都在LMB成立之後有突破性發現，獲得諾貝爾獎。

桑格頂著諾貝爾獎的光環，經費無虞又能吸收國際頂尖研究人員，桑格起初做了一些RNA定序研究，成果不如其它研究機構，後來轉來研究DNA定序研究一舉成名。桑格也在此因為對核酸定序的開創方法於1980年獲得第二次諾貝爾化學獎。

值得讚揚的是桑格勇於聘用沒有學位的年輕人，他聘用19歲還沒上大學的巴特·巴雷爾 （Bart Barrell）及20歲沒有大學文憑的艾倫·庫爾森 (Alan Coulson)作為技工及個人研究助理，桑格對二人的表現贊不絕口，在他自述論文及口述歷史視頻多次稱許他們在研究上的貢獻。當巴雷爾發現一位實驗技工，也出現在論文作者名單喜不勝收，受到極大鼓勵。。他也是桑格論文掛名共同作者數量最多的一位。巴特在1978年從劍橋大學獲得博士學位，艾倫也在1994年完成博士學位。

桑格慷慨的把研究成果及榮譽與參與研究的成員分享，不會在未參與的研究論文掛名得利。

桑格指導過10多位博士生，除了第一位博士生波特獲得諾貝爾獎之外，另一位來自澳大利亞的學生伊莉莎白·布雷克本（Elizabeth Blackburn）也在2009年獲得諾貝爾生理獎。此外跟他合作無間，家庭好友色薩·米爾斯坦（César Milstein）在1984年獲得諾貝爾生理獎，約翰·沃克（Sir John Ernest Walker）因桑格引薦成為諾貝爾獎得主弗朗西斯·克里克的老闆，自己也在1997年獲得諾貝爾化學獎。

見好就收

桑格於1983年65歲時候突然決定退休，他覺得自己一生研究已夠，再來的研究太複雜自己無法勝任，不需要繼續佔位，選擇以後過自己生活。退休當天仍然在實驗室工作，被沃克叫來參加歡送會。第二天起桑格不再進入實驗室，也不再做任何學術工作，不接受演講採訪。

桑格退休之後過搬到離開劍橋不遠的地方，有著1,500坪花園的房子，過著蒔花弄草的生活。他會帶著孫子划船，做做木工，除了與秘書整理自己論文集之外不再碰學術東西。

夫妻結髮72年平和度日，妻子早他一年過世。桑格描述他的妻子扮演的角色，他說：「雖然她自己不是科學家，但她提供了一個和平幸福的家對我的工作的貢獻比任何其他人都大」。

平常夫妻倆都避免社交，只跟少數至交來往。太太幾乎不去實驗室打擾桑格，甚至不打電話去實驗室。二人不接受媒體採訪，靜靜過自己的日子。

子女說父母很少爭吵，一次比較大的爭論是桑格拒絕接受封爵，讓太太不太高興。桑格不願意自己有與常人不同的名銜。

桑格對同事及家人都很尊重，不干涉或過問跟自己不相干的事情。太太結婚之後沒有冠夫姓，墓碑都是Margaret Joan Howe。

大師於9年前2013年11月19日以95高齡罹患阿茲海默症過世，退休後還有30年過世無爭的時光。

低調偉人

曾經有人稱呼桑格為教授，桑格立刻糾正說我不是教授，因為他未曾授課從未獲得此一頭銜。

貴格會強調真理和努力工作的傳統，桑格成年後他不再實行貴格會的宗教信仰，但個人品質仍然存在。 （相關報導： 糖尿病這名字不對！日本糖尿病協會建議改名：許多病患的尿液根本沒驗出糖 ｜ 更多文章 ）

桑格在他半自傳的文章中寫到：

在科學研究、思考、談話和做事三個主要活動中，我更喜歡最後一個，而且可能是最擅長的。我很擅長思考，但不太擅長說話。對科學家來說，「做」意味著做實驗，從1940年開始，我設法以「做」為我在實驗室的主體。當我開始在劍橋受Albert Neuberger指導攻讀博士學位，直到1983年退休為止。我在學術上並不出色，不如我的大多數科學同事。我從來沒有獲得過獎學金，如果我的父母不是相當富有，我可能無法進入劍橋大學；然而，當涉及到研究時實驗是最重要的，相當狹窄的專業化是有幫助的，即使與學術上最傑出的人相比，我也能保持自己的水平。

桑格是我年輕時就一直景仰的典範，但周遭的人知之甚少，更談不上理解他對生命科學的大貢獻了。

因為他的低調，很難找到他的傳記及訪談。除了他自己的半自傳文章「SEQUENCES， SEQUENCES， AND SEQUENCES Annual Review of Biochemistry Margin」之外，他的門生George G. Brownlee 在2014桑格過世之後出版了一本他的傳記「Fred Sanger - Double Nobel Laureate: A Biography」，生化學者Joe S. Jeffers 在2017出版了另一本傳記「Frederick Sanger Two-Time Nobel Laureate in Chemistry」，其它關於桑格個人的記載就不多了。Jeffers在他書上講到：「弗雷德桑格是一個非常注重隱私的人。當我在1999年第一次接觸寫他的傳記時，他明確表示他不願意與不懂生物化學的媒體交流。在我向他保證我是一名生物化學家後，他才同意見我。」，作者靠著家人、朋友提供的陳述逐一與桑格確認，才能從側邊勾畫出桑格的生平。

BBC訪問桑格、友人眼中的桑格、英國人類學家和歷史學家艾倫·麥克法蘭在桑格家的訪談留下偉人退休之後的少數視頻記錄。

桑格在胰島素及DNA排序的貢獻少有人能比。但身為二度諾貝爾獎得主，常保謙讓怡人更讓人景仰。

有次我去世界生命科學聖地冷泉港實驗室，向好幾位研究人員詢問冷泉港實驗室高地農場的方向，大部分的人都不知此地，更不必說知道偉大的細胞遺傳學家芭芭拉·麥克林托克了。

偉大的人靜默不求人知，平庸的人主動推送平凡的人生，還呱噪唯恐沒人知道。在這位上善若水、不爭無尤大師祭日期間，更令人懷念他的高風亮節。 （相關報導： 糖尿病這名字不對！日本糖尿病協會建議改名：許多病患的尿液根本沒驗出糖 ｜ 更多文章 ）

＊作者為管理博士