「我承認，最好笑的事就是不快樂。是的，它是世界上最滑稽的事。」—愛爾蘭作家貝克特（Samuel Beckett），《終局》（Endgame）
可能導致憂鬱症的生活事件很多，但童年遭受不當對待，尤其是虐待或性侵害，是日後罹患憂鬱症的重要預測指標。酒精、鎮靜劑等藥物、古柯鹼或安非他命等興奮劑，也可能導致憂鬱症或加重病情。這些藥物都會影響腦部，戒斷藥物時對腦部造成的干擾會引起腦部試圖彌補，這樣的彌補就可能導致憂鬱症。藥物或許能減少與焦慮有關的神經傳導物質，停用藥物後，這些神經傳導物質過度反彈，因而導致焦慮。宿醉時酒精逐漸減少，欣快感停止，腦部被酒精抑制的部分（一般認為是造成焦慮感的部分）恢復時往往活化過度，所以會感到更加焦慮和憂鬱，直到恢復正常才結束。這類狀況甚至還有個名字，叫做麩胺酸鹽反彈（glutamate rebound）。麩胺酸鹽是興奮性神經傳導物質，也就是說它會刺激腦部，而酒精則會降低麩胺酸鹽濃度（因此我們喝酒可以減輕焦慮），但麩胺酸鹽後來會反彈得更高，因此造成焦慮。這種焦慮的名稱同樣源自宿醉，稱為宿醉焦慮（hangxiety）。比較害羞內向的人，宿醉時的焦慮感會比原本不那麼害羞的人更高。整體說來，酒精對容易罹患憂鬱症的人可能造成深遠的影響。酒精依賴者也比較容易罹患憂鬱症。生活事件可能使人成為酒精依賴者，酒精又可能加劇潛在的憂鬱症。
一般認為酒精能強化抑制性神經傳導物質GABA，同時抑制刺激性神經傳導物質麩胺酸鹽，因此使我們心情變好。然而狂喝一夜之後，腦部開始反擊。麩胺酸鹽反彈，而且彈得更高，結果造成宿醉焦慮。它是宿醉的症狀之一，醫學名詞是Veisalgia（如果必須向老闆說明沒辦法上班的理由，這個單字或許會很有用）。
憂鬱症的遺傳基礎也是熱門研究領域。家族和雙胞胎研究指出，罹患憂鬱症的風險有將近40%可歸因於基因。就遺傳與特定狀況的關聯而言，這樣的比例相當高，而且這表示如果有某位近親罹患憂鬱症，我們也很有可能得到。所有人口罹患憂鬱症的整體風險大約是四分之一，但如果雙親曾經罹患憂鬱症，風險將跳到三倍；如果祖父母曾經罹患憂鬱症，孫輩的患病風險也會提高。雙親曾經罹患憂鬱症，小孩罹患憂鬱症的機率為75%。兄弟姊妹曾經罹患憂鬱症時，我們的罹患機率會增加到二～三倍。DNA完全相同的同卵雙胞胎，罹患憂鬱症的風險也高於基因只有50%的異卵雙胞胎——這點相當重要，因為合理的假設是兩組雙胞胎都在相同環境中長大，如果純粹是環境因素，則同卵或異卵雙胞胎的憂鬱症風險將會相同，但事實並非如此。然而，罹患憂鬱症的雙親或兄弟姊妹可能會形成比較容易罹患憂鬱症的環境，因此憂鬱症可能是遺傳和環境複雜交互作用的結果。
