1926年，他辭去了代課老師一職，是年4月，考上了東洋大學印度哲學科，他和同學們經常舉行讀書研討會，閱讀梵文原文典籍，深受龍樹思想的影響，在社團刊物《涅槃》發表過〈意識與時間的關係〉的文章。不過，這期間他卻遇上交通事故，導致了後遺症，受到頭痛和被害妄想的侵擾。更糟糕是，他還過著嚴格的禁欲生活，一天只睡四個小時（夜晚十點至凌晨二點），起床之後，努力閱讀哲學和佛教書籍，這樣堅持了一年半，結果患了神經衰弱症。
深受神經衰弱之苦的坂口安吾，於1927年又遭逢了另一個打擊——芥川龍之介自殺身亡了。顯然的是，這個惡耗更加劇了安吾的病情，他變得精神錯亂，預感自己可能發狂自殺，創作的意念衰退，陷入了孤絕的苦惱中。坂口安吾對死亡的恐懼和不安，未必歸結為是大正初期社會特有的流行病症，但來自同為作家的自死，的確帶給了同病相憐者的心理陰影。換句話說，那一種時代的巨大變動，很輕易地就能壓倒敏銳和纖細的心靈，而且並不是所有的人都能承受住這種壓力。順便一提，1929（昭和4）年，正值左翼文學和普羅文學蓬勃發展的時期，它影響著許多作家的文學走向。可是，坂口安吾對那些激進的文學主張毫無興趣，而是沉浸在宇野浩二、葛西善藏和有島武郎的作品，因由這閱讀的激勵敦促，他堅定成為小說家的志向。在這期間，他投稿了第二屆和第三屆《改造》文學獎徵文，結果都落選以終。
坂口安吾1930年3 月從東洋大學畢業，很想到法國留學正式學習20世紀法國文學，他的母親有意資助他完成夢想，但安吾自述道，那時候他卻心理動搖，很害怕在留學期間自殺以終，而打消了這個計畫。於是10月，他與法語同好創辦了《語言》雜誌，並在該刊物上發表翻譯作品。後來，他在第2期《語言》發表處女作小說，可謂初試啼聲。該雜誌停刊後，他又在《青馬》和《文藝春秋》雜誌發表諸多作品，得到了前輩作家島崎藤村和宇野浩二的讚賞，他更具小說家的自信，躍升為文壇的新鋭作家。1932年3月，發行至第5期的《青馬》宣布停刊，他在終刊號上發表了〈FARCEに就て〉評論文章，在京都住了三個月，經由評論家河上徹太郎的介紹，結識了法語系畢業的小說家大岡昇平。是年夏天，他在酒吧裡認識了新進女作家矢田津世子，並與之交往戀愛，他也在這個機緣下，結識了詩人中原中也。
1933（昭和8 ）年3月，坂口安吾的文學際遇又出現新的局面，他和田村泰次郎、河田誠一、矢田津世子參與《櫻》的創刊，高舉「新文學」的旗幟，於5月起，連載戲劇「山麓」，但該刊第3期以後，遲遲未能出刊，他與矢田於6月份退出了同仁行列。11月，他在《行動》雜誌上，發表了小說評論〈杜思妥也夫斯基與巴爾扎克〉。或許，自殺的陰影仍然對他窮追不捨——他的文友長島萃於翌年1月，數次尋短自殺未果，最後卻發狂以終。同月，詩人河田誠一又因急性肋膜炎死亡，他頓時失去了兩名朋友，原本已獲得平靜（安居）的生活，不安之手又把他丟入頹廢的泥流中。為此，他與酒吧女老闆同居，開始過著放蕩的生活。之後，他流浪到越前和北陸地區，用此自我沉淪的方式驅逐不安的世紀。
