2019年，賴清德加入民進黨黨內總統初選，挑戰尋求連任的蔡英文。在地方選舉重傷的蔡英文，面對賴清德的嚴厲批評，兩人間裂痕浮現。 同時，賴清德獲得黨內獨派大老支持，被媒體稱為「獨派金孫」。
結果，因在外交議題表現出色以及獲得年輕族群的支持， 蔡英文勝出初選，並在2020年和賴清德搭檔連任總統。
代表民進黨的她在中國因素以及團結一致的態勢下，以破紀錄的817萬多票大勝對手韓國瑜。
從政30年，醫生出身的賴清以清廉及勤勉的印象出現在台灣媒體，他的妻兒鮮少曝光在公開場合，直系家人也幾乎從未參與政治，生活低調。
他的個性被支持者形容為擇善固執及直言不諱，批評者認為他過於強勢，難以溝通。譬如他擔任台南市長在內，為了鐵路地下化，強制一些民眾搬遷，手段被病詬。
然而， 2016年台南地震導致住宅大樓倒塌，他一周內幾乎24小時不眠不休，每天前往勘災的堅毅形象，被市民稱為「賴神」。
但是，他也因為政治潔癖屢被批評。當年有評論者稱，賴清德「愛恨分明」，不容許有灰色地帶，這表現在他對於任何指責或媒體批評都看得很重。
譬如，擔任台南市長一職時，為了抗議市議會議長涉嫌貪污以及對其施政公開挑釁，他選擇200多天不踏入市議會接受質詢，震撼台灣政壇。賴清德的支持者讚譽他不與貪腐為伍。但他的批評者則說，因為「政治道德潔癖」，不進議會，迴避市議員質詢，違逆了代議士政治及民主政治規則。彼時台灣監察院還對賴清德提出彈劾。
該市議長遭判刑解職後，賴清德以「邪不勝正」總結自己不進議會的政治豪賭，並在記者會上以「改革黑金從台南出發」口。如今他曾支持的民進黨台南市議院議長及副議長涉嫌賄選，這讓外界開始嚴密檢視，他擔任黨主席後，能否秉持同一原則，秉公處理？
