去年就決定不做三期?疾管署計畫曝光,揭國產疫苗偷吃步二期後上市秘辛

陳時中對於國產疫苗要不要做三期試驗的發言,引發軒然大波。(資料照,指揮中心提供)

新冠肺炎(武漢肺炎)本土疫情持續惡化,不少人以為國內疫情來得突然,且進口疫苗到貨受阻,政府才不得不考慮發給預定7月底才能完做二期臨床試驗國產疫苗EUA(Emergency Use Authorization,緊急使用授權)上市。

事實上,早在去年中旬國產疫苗起步之初,疾管署(CDC)公布的《補捐助民間團體研發COVID-19疫苗計畫》,就埋下國產疫苗只須做完二期人體臨床試驗的伏筆;食藥署(TFDA)去年底公布的EUA審查門檻也呼應CDC補助內容,甚至宣稱是參考美國食品藥物管理局(FDA)指引,只要國產疫苗二期受試人數達3000人以上,且解盲顯示疫苗免疫原性(Immunogenicity)良好,即可上市供國人接種。

但官員沒說清楚的是,美國EUA要求的是第三期試驗的3000人,而非第二期試驗的3000人,兩者天差地別。由此可證,早在本土疫情爆發前,政府與國產疫苗業者似乎就已鐵了心,要讓國人接種只做完二期人體臨床試驗的國產疫苗。

CoP取代三期臨床試驗?WHO召集全球專家討論

「無論疫情再緊急,大廠疫苗至少都有做到三期人體臨床試驗發表期中報告,證明疫苗有足夠的安全性、免疫原性與保護力,才能取得美國FDA與世界衛生組織(WHO)的EUA,為什麼國產疫苗能偷吃步只做完二期就取得國內的EUA?」、「國內疫情緊急,研發疫苗是在跟時間賽跑,若國產疫苗能完成擴大第二期臨床試驗提早上市,對國人何嘗不是好事?」面對國產疫苗取得EUA的標準與上市時間,近來國內上自政府高層、藍綠政黨,下自社會大眾,就連專家學者都壁壘分明分成兩派,鎮日爭論不休。

此時,WHO在5月26日召開了一場全球性的視訊會議,與會1400多人包括各國專家學者,也包括疫苗業者,台灣高端疫苗代表也受邀在列。當天討論主題就是免疫橋接研究(Immuno bridging Study),簡單說就是能否就疫苗受試者體內血清抗體濃度的表現,直接推論疫苗保護力的關聯性(correlates of protection,CoP)。原因是全球情疫情一波接一波,大廠疫苗供不應求;且高保護力的mRNA疫苗(莫德納Moderna、BNT等)都有冷鏈運送與保存的問題,中低收入國家就算有貨也難以使用,所以需要探討擴大與加速目前尚未獲得各國EUA疫苗上市的可能性。

國產疫苗話題不斷,其中股價狂飆的「高端疫苗」近期爭議連環爆。(圖/取自蔡英文臉書)
疫情爆發後,國產疫苗能不能未做三期試驗就直接施打,引發極大爭議。(資料照,取自蔡英文臉書)

事實上,WHO早在去年3月新冠肺炎爆發之初,就曾作過免疫橋接研究的相關討論。在最近召開的這場會議中也確實有包括歐盟與南韓代表發言表示,樂見CoP能夠取代傳統三期臨床成為各國EUA核准的依據。

然而,會中也有許多專家學者持反對意見,理由是CoP只能「推論」疫苗有效性,推論過程中還有實驗室方法難以統一等各種變數;而傳統第三期人體臨床試驗的目的就是要確保疫苗的安全性與有效性,只有CoP,顯然無法確保疫苗最重要的有效性。

全程與會的台大醫院人體臨床試驗中心主任陳建煒事後也公開表示,當天最後的會議結論很清楚,那就是目前醫界收集與CoP相關的數據很多,也都在分析中,而目前看來,人體血清中和抗體濃度確實很有潛力做為CoP指標。但截至目前為止,相關指標尚未正式列在先進國家及WHO的新冠肺炎疫苗人體臨床試驗參考準則之中。

不做三期直取EUA WHO不能但台灣能?

然而對於還未上市就備受質疑的國產疫苗來說,這場會議有沒有共識?或WHO最終的看法與決定為何?似乎都不重要了。因為,單是這場會議的舉行,就足以成為國產疫苗「免做三期臨床、直取台灣EUA」的助攻利器。高端疫苗甚至透過「法人」發布消息,指「免三期替代方案」已成為WHO審視新冠肺炎疫苗的新指引,甚至宣稱在此前提之下,國產疫苗不但能輕取台灣EUA,還有機會進一步拿到WHO、歐盟藥品管理局(EMA)等權威衛生機構的EUA。

回到國產疫苗究竟何時決定不做三期就直取台灣EUA的話題。很多人以為,本土疫情來的突然且惡化快速,導致國內疫苗完全不夠打,偏偏我向國際大廠AZ、莫德納原廠分別洽購的1000萬劑及505萬劑疫苗到貨速度拖拖拉拉;且WHO所屬疫苗分配平台COVAX以台灣疫情相對許多中低收入國家來說只是小case,至今只配給台灣兩批總計約61萬劑的AZ疫苗,是逼得政府不得不考慮讓兩家國產疫苗於7月底完成第二期人體臨床試驗後就能取得EUA,然後盡早上市供國人接種的主因。

言下之意,國產疫苗只做完二期就能要拿國內EUA上市也是情非得已。但事實真是如此嗎?

2020年CDC補助計畫已露「不用做三期」跡象

事實證明,早在2020年7月CDC訂定「補捐助民間團體研發COVID-19疫苗計畫」時,就看準國產疫苗起步太慢,且研發實力難與跨國大廠並駕齊驅,要按部就班走完三期人體臨床試驗恐曠日廢時,故該計畫中除了一般性的第一、第二期人體臨床試驗規範(第一期受試人數40到60人,第二期1300人,完全未提及第三期),更直接納入所謂「擴大第二期人體臨床試驗」的遊戲規則,並以最高可獲5億元補助為誘因,要求國產疫苗第二期受試人數至少要做到3000人以上的規模。

疾管署(CDC)去年7月公布的補助國內業者研發COVID-19疫苗計畫內容,隻字未提第三期人體臨床試驗。(取自疾管署計畫書)
疾管署(CDC)去年7月公布的補助國內業者研發COVID-19疫苗計畫內容,隻字未提第三期人體臨床試驗。(取自疾管署計畫書)

一名協助CDC擬定國產疫苗研發補助計畫的醫學院教授坦承,當時高端、聯亞、國光3家國產疫苗業者乍聽第二期人體臨床試驗要做到3000人以上,無不呼天搶地,因為一般情況下,就連跨國大廠的二期人體臨床試驗都只會做到數百人。後來還是他對業者曉以大義說:「你們想想,若二期不做3000人以上,就一定要做第三期。但三期人體臨床試驗的規模不但動輒須上萬人,還要前進疫區進行跨國試驗。」國產業者這才默默接受。

為說服國產疫苗業者二期試驗做到3000人以上,即可免做第三期,疾管署(CDC)還祭出每家業者最高可獲5億元補助的誘因。(取自疾管署計畫書)
為說服國產疫苗業者二期試驗做到3000人以上,即可免做第三期,疾管署(CDC)還祭出每家業者最高可獲5億元補助的誘因。(取自疾管署計畫書)

說巧不巧,美國FDA去年10月初公布EUA的申請門檻,除要求疫苗業者須確實完成第一期與二期人體臨床試驗,取得安全性與免疫原性科學數據,第三期也必須進行到至少3000名受試者完成完全接種,並持續追蹤2個月以上,再提出期中報告證明申請疫苗有50%以上的保護力,同時還要有接種安慰劑的對照組至少出現5名重症案例為佐證,以上每項標準全部符合,才能申請EUA。

20210604-SMG0035-黃天如_A台美新冠疫苗緊急使用授權EUA比一比
 

這其中第三期人體臨床試驗要求的最低完全接種人數3000人,與CDC的擴大第二期人體臨床試驗要求的人數不謀而合,隨後TFDA也順水推舟公布台灣EUA申請標準,要求國產疫苗二期臨床受試人數須達3000人。

二期的3000名受試者能等同三期嗎?

但第二期人體臨床試驗做3000人能等於,甚至取代第三期做3000人嗎?當然不行。

疫苗研發不是餵猴子吃香蕉,早上餵2根、晚上餵3根,然後改成早上餵3根、晚上餵2根也沒差,甚至因為早上餵了5根、晚上就可以不餵了。美國EUA要求的是第三期針對疫苗有效性試驗至少要做3000人,跟第二期只看免疫原性或稱血清中和抗體濃度高低,目的完全不同。

知名部落客、前台大感染科主治醫師林氏璧也強調,至少做3000人只是美國EUA針對第三期人體臨床試驗提出的眾多門檻之一。林氏璧說,為了還要同時達到保護力及對照組重症人數的最低要求,BNT、莫德納、嬌生(Johnson & Johnson)等大廠疫苗在取得美國EUA時,完成完全接種與長期追蹤的受試者人數都達3、4萬人以上。

另一名專家學者更直指,只做完二期人體臨床試驗的疫苗,充其量只能證明安全性與免疫原性,其中免疫原性是指在雙盲試驗解盲後,初步看到接種疫苗實驗組受試者體內血清中和抗體濃度有相當不錯的反應,甚至較自然染疫康復者的血清抗體濃度高出若干倍。但免疫原性就是免疫原性,就算二期臨床試驗做5000人、1萬人,疫苗免疫原性也不能直接跟真實世界中的保護力(疫苗能否確實降低接種者感染病毒的機率)寫上等號,這也是為什麼第三期人體臨床試驗必須做,且應該在疫情高度流行的疫區進行的緣故。

權威醫學期刊對新冠疫苗能否採用免疫橋接研究及保護力關聯性,即以橫軸疫苗受試著血清中和抗體濃度直接推論縱軸保護力,以取代傳統三期臨床試驗,有很多探討。(取自《nature medicine》自然醫學期刊)
權威醫學期刊對新冠疫苗能否採用免疫橋接研究及保護力關聯性,即以橫軸疫苗受試著血清中和抗體濃度直接推論縱軸保護力,以取代傳統三期臨床試驗,有很多探討。(取自《nature medicine》自然醫學期刊)

果真如此,只做完二期人體臨床試驗的國產疫苗就算解盲結果再好,也只是一支只有安全性,卻不具保護力效價的疫苗。試問,在本土疫情爆發,已有上萬人染疫、百餘人失去寶貴生命的情況之下,政府花了數百億元的民脂民膏,如此做法與只給國人接種成分只有生理食鹽水的安慰劑何異?

政府應開誠布公,邀請各方專家學者公開對話

或許,台灣疫苗推動協會理事長黃玉成與中研院生醫所研究員何美鄉等支持免疫橋接研究理論專家學者的論點,也確實有其道理,即隨著疫苗等生物製劑研發技術趨於成熟,醫界在新一代日本腦炎疫苗、肺炎鏈球菌疫苗的研發上也累積了不少應用成果,可見血清中和抗體濃度與保護力的相關性(CoP)並非遙不可及。

也或許WHO考量新冠肺炎疫情持續擴大,在多家大廠已有EUA疫苗上市的情況下,若其他研發中疫苗繼續大規模進行第三期人體臨床試驗,讓相當比例的對照組受試者在不知情的情況之下接種安慰劑,進而承受染疫風險,有倫理上的顧慮,都是我定調國產疫苗只須做完二期人體臨床試驗即可取得EUA的原因。

但無論如何,事關重大決策,以及國人接種國產疫苗的生命安全,政府一開始就應開誠布公向國人說明,並邀請不同看法的專家學者公開對話,不該一路閃閃躲躲,更不應以「參考美國FDA指引」這類說法企圖魚目混珠,甚至公開攻擊莫德納等大廠疫苗第二期試驗受試人數比台灣還少,卻隻字不提他們第三期試驗做了數萬人的事。標準相對寛鬆或稱之為務實的疫苗研發方式,未必會毀了國產疫苗,但不誠實、有欠厚道的態度一定會!

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