物極必反，化療仍非萬能！為什麼有些腫瘤越化療長越快？

「物極必反」是真理。兩個月前我去查房，查到一位女性患者，四十一歲，八年前發現左側乳腺癌，做了手術切除，病理檢查顯示為導管癌，分化較差；免疫組織化學檢查顯示「三陰」，即雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長因數受體α（Her-α）均陰性。術後她接受了化療，共八個週期。三年前，右側又生了乳腺癌，剛發現時，腫瘤已擴展到腋窩。

再接受化療，兩個週期治療後，腫瘤縮小，她滿懷希望，準備在腫瘤縮小後接受手術切除。但腫瘤不再縮小，反而瘋長起來，不僅乳腺內瘤子長大，將皮膚頂起來，而且向胸前部蔓延。醫生給她換上不同的化療方案，但腫瘤毫不買賬，進一步蔓延到左側原先已切除的乳腺癌部位，胸前則逐漸形成拳頭大小的腫塊。

患者無奈而痛苦地說:「我的瘤怎麼越化療長得越快越厲害？」

作為癌症的常規治療手段之一，化療有許多副作用，包括脫髮、噁心嘔吐、容易感染、免疫抑制等，主要因為化療會不分青紅皂白地同時殺掉人體健康的細胞和癌細胞。儘管如此，起碼它是有一定療效的，但為什麼這位患者使用化療，癌腫卻越來越加劇呢?

這是化療的「反作用」！

「反作用」英文是opposite effect，最早由Hoffman和他的團隊在2008年提出。他們在Cancer Res雜誌上發表文章，報告了在老鼠身上所做的研究結果。他們將實驗鼠分為兩組：一組是無化療藥組，給這些鼠的門靜脈內注入人類結腸癌細胞，發現這些細胞在注入後迅速死亡，不能在肝內形成瘤塊；另一組是給化療藥組，預先給鼠腹腔內注入化療藥環磷醯胺，二十四小時後，給鼠的門靜脈內注入結腸癌細胞，結果發現這些癌細胞會生存下來，並在肝內形成瘤塊。

上述實驗的結果看起來很費解，因為環磷醯胺是能殺滅癌細胞的化療藥，為什麼不僅沒有阻抑癌細胞生長，反而促進其生長呢？

Hoffman團隊進一步研究了門靜脈內注射的癌細胞的命運。他們將癌細胞標記上螢光，用特殊影像設備觀察這些細胞靜脈注射後的動向，發現在預先給予環磷醯胺的鼠身上，癌細胞在血管內大量增殖，並從血管壁外逸，在血管外形成瘤灶。相反，對未用環磷醯胺處理的鼠，大多數癌細胞 仍然在血管內，沒有從血管外逸。他們認為化療藥在一定條件下，不僅不抑制癌細胞，反而促進癌細胞生長，是為化療的「反作用」。

化療藥能增強被治療的癌症的惡性程度，促進轉移，在Hoffman等報告之前，就有不少動物實驗報導，例如——1986年有位研究者發現，給老鼠腹腔注射纖維肉瘤細胞後，觀察肺轉移情況。發現預先單次靜脈注射或多次腹腔內注射化療藥博萊黴素（Bleomycin）的鼠，與未用博萊黴素的鼠相比，肺轉移增加1.4～5倍。解剖動物，取肺做病理檢查，發現被腫瘤佔據的區域，在預先用博萊黴素的鼠較未用博萊黴素的鼠大4～16倍。他們認為，博萊黴素能損傷內皮細 胞，增加肺內腫瘤細胞定植和轉移（見1988年Cancer Res）。 （相關報導： 健檢驗出血糖血脂血壓高，應該服藥嗎？日本癌症名醫：亂吃死更快 ｜ 更多文章 ）

Kerbel等發現，化療藥物能動員骨髓內內皮細胞前體進入腫瘤內，促進腫瘤血管新生；在將癌細胞注射入鼠尾靜脈前，用放射線照射鼠，肺轉移也增加。

Van Putten等給老鼠注射癌細胞，使之發生腫瘤。如果提前48小時給予化療藥環磷醯胺，則老鼠發生肺轉移的機會增加，較未注射環磷醯胺的老鼠高1000倍。 Carmel研究了各種細胞毒性藥物對肉瘤細胞在老鼠肺內轉移的影響，發現預先給鼠長春花堿（Vinblastine）、博萊黴素（Bleomycin）、甲氨蝶呤、阿糖胞苷或5-氟尿嘧啶（5-FU）等，對肺轉移影響不大，但預先給予環磷醯胺可顯著增加肺轉移（是對照組動物的100倍）。注射腫瘤細胞之前早則8周、遲至2小時給予環磷醯胺，均能促進肺轉移發生，以提前24小時給予的影響最顯著。這一研究發表於1977年的Cancer Res上。

為什麼化療藥不僅不殺滅癌細胞，反而促進癌細胞轉移？有以下解釋：

第一、有人認為，化療藥能動員骨髓內上皮細胞的前體進入到腫瘤內，促進腫瘤內血管新生，從而促進轉移。也有人認為，環磷醯胺能引起肺內微血管改變，殺滅巨噬細胞，或阻止巨噬細胞消滅癌細胞，從而促進 轉移。以上觀點分別發表於2006年Science《科學》和1977年Cancer Res上。

第二、西雅圖Fred Hutchinson癌症研究中心的Peter Nelson博士表示：「化療藥物對細胞DNA基因具有毒性，DNA受損後，腫瘤微環境中B細胞內表達一種被稱作WNT16B的蛋白質，後者通過旁分泌方式，啟動腫瘤細 胞內的Wnt程式，減弱細胞毒性化療的效果，促進癌細胞的生長和癌症進展。」這項研究報告發表在2012年9月出版的Nature Medicine雜誌。這項發現可以解釋為什麼有些時候(化療初期)癌症病人的病情有所好轉，癌細胞擴散也被控制住，但是經過這一時間段後，癌細胞會顯示出激增的態勢。該研究小組在前列腺癌、乳腺癌和卵巢癌等腫瘤上做了測試，化療所體現的效果相似。

第三、癌幹細胞的存在被認為是腫瘤發生和復發的根源。在腫瘤放療和化療中，普通的腫瘤細胞對治療是敏感的，容易被消滅，但腫瘤幹細胞就像韭菜一樣，割掉一茬又會長出一茬，不容易被摧毀，如同種子細胞，會繼續產生新的腫瘤細胞。中國學者在實驗中發現，用紫外線照射， 或用化療藥物處理普通癌細胞，能明顯誘導「幹細胞樣癌細胞」的產生。 一系列的研究提示，DNA損傷所引起的基因組不穩定性，是導致普通癌細胞變成幹細胞樣癌細胞的主要機制。化療能引起DNA損傷，加劇基因組不穩定性，誘導幹細胞樣癌細胞產生。

因此，需要提醒醫生和癌症患者，化療時應注意掌握使用的節奏，不可過量，並隨時觀察病情的演變，防止「反作用」發生。「反作用」一 旦發生，及時更換治療措施。另外，更要提醒的是，對大多數癌症，化療不可能治癒，濫用化療是必須禁止的。 （相關報導： 健檢驗出血糖血脂血壓高，應該服藥嗎？日本癌症名醫：亂吃死更快 ｜ 更多文章 ）

本文經授權轉載自二魚文化出版《與癌共存》（原標題：化療的「反作用」）