生物醫學研究的目標十分簡單，就是以科學方式解釋疾病，以這些知識提供診斷依據，接著提出有效的治療方法，可能的話還包括預防這種疾病的方法。現在我們對某些疾病已經達成這個目標，未來還有許多疾病也將降服在科學之劍下，防止我們受害。疫苗透過免疫系統保護我們，是預防疾病的最佳方法（請參閱第二章）。如果疫苗能預防所有疾病就好了，可惜事與願違。
這個目標看似簡單直接，但實際要達成極為困難。現在回頭看來，登陸月球很容易，但當時美國前總統甘迺迪有句名言：就是因為很難，所以我們決定要這麼做。阻止氣候變遷的挑戰當然相當困難（請參閱第十三章），但開發新藥物呢？開發新藥物需要各種專業的科學家參與，依疾病而各不相同，包括免疫學、生物化學、遺傳學、神經科學、分子生物學、藥理學、生物資訊學和細胞生物學等，還有化學家（製作藥物）、醫師（當然也包含各科）、臨床試驗專家，以及法規方面的專家，確認程序完整合法。這些艱鉅的工作必須有人提供經費，所以需要納稅人（繳稅以支應許多開發新藥物的研究）、慈善家和慈善基金會、金融家、創投人、製藥公司、業務推展人員和律師等，讓所有工作順利進行。總而言之，這是由許多專業和技能構成的複雜生態系統，不是村莊，而是整個城市。
如果複雜到這種程度，那麼從發現新藥物、臨床試驗到取得許可，整個藥物開發過程的實際成本是多少？可以想見，金額很大、非常大。一項研究分析2003～2013年間98家公司的藥物開發成本，發現要讓一種新藥上市並開始回收成本，平均成本是26億美元，是1970年代的14.5倍、1980年代的6.3倍。成本增加的原因，包括臨床試驗複雜程度提高、法規負擔、開發工作逐漸集中在失敗率較高的領域（這項成本包含失敗和成功的影響），以及最終付費者（例如保險公司）對效果證據的要求增加。這個數字顯然相當龐大，相比之下，第一支iPhone的開發成本只有1億5000萬美元。所以想賺錢最好做電子業而不是製藥業。
製藥公司投下龐大的經費在研發上，目標是製造新藥。舉例來說，羅氏藥廠（Roche）平均每年花費84億美元在研究上，與世界首屈一指的醫學研究支持機構美國國家衛生研究院（NIH）相比之下，羅氏的經費是NIH全部預算的25%。2018年，英國醫學研究委員會的全部研究經費僅略多於10億美元，只有大藥廠研究經費的五分之一。這些比較有個問題，就是製藥公司的成本包含臨床試驗，但製藥公司投入生物醫學研究的錢仍然比政府多出許多。獲利可再投入研究，但也會回饋給投資人。令人擔憂的是獲利一旦減少，再用於開發新藥物的研究經費將會減少許多，不過這點還有爭議。當然，最理想的狀況是取得政府經費的研究機構和製藥公司合作，政府和業界逐漸共同提供經費，同時合作達成為患者提供新藥物的終極目標。
如果進一步探究成本，看看活動和花費各占多少，將可看到幾個有趣的特徵。藥物開發部分花費的時間最多。製藥公司可能在這個階段針對某種疾病尋找藥物治療標的，或是以藥物治療其他人發現的標的。這個階段通常需要在動物身上測試新藥物，讓動物得到特徵與人類疾病相仿的某種疾病。許多疾病有所謂的動物模式（animal model），包括癌症、關節炎、炎症性腸病和神經退化疾病。以動物進行測試還有爭議，但目前仍然需要藉由動物測試來因應政府對大多數藥物的法規要求。此外，以人類組織和細胞進行這類測試也已經有所進展，這麼做也比較容易預測用在人類身上的效果。這個臨床前階段的時間可能從三年到二十年，成本可能從幾百萬到數十億美元。
公司開發出新藥物後，就向FDA進行新藥申請（NDA）。提出申請之後，公司就可進入臨床試驗階段。FDA和歐洲藥品管理局（EMA）發給許可之後，新藥物才能進行臨床試驗，更重要的是才能在美國或歐洲上市。FDA設立於1906年，部分原因則是1902年曾發生白喉疫苗導致美國密蘇里州13名兒童死亡的事件，所以FDA必須確保在美國銷售的食品和藥品均屬安全。尤其1937年抗生素磺胺酏劑（Elixir Sulfanilamide）藥水配方有毒，且沒有接受檢驗而造成上百人死亡之後，FDA的首要目標就是檢查在美國銷售的產品是否摻假。該次事件促使FDA有權認證藥物安全，並且只能在醫學專業人員監督下使用。FDA和製藥公司與患者間經常互相角力，製藥公司和患者總說FDA規範毫無道理地拖延藥物上市時間。關於這個問題的疑慮在愛滋病流行時達到顛峰，HIV社運團體向FDA施壓，要求加快審查過程。為了回應這些批評，FDA開始實施關鍵途徑方案（Critical Path Initiative），在解決審查時程爭議上提供了些許助力。
FDA規定臨床試驗分為三個階段。這個過程是漸進的，FDA認為這種測試方式最安全。第一階段的用意純粹是安全考量，讓健康的人使用實驗藥物，同時密切監測任何不良反應。不良反應可能是頭痛、噁心，或是肝臟酵素比較明顯的改變——這代表新藥物可能傷害肝臟（因為體內代謝毒素的地方是肝臟）。第二階段是實驗藥物初次在疾病患者身上進行測試，通常包含數十名患者和數十名對照組。黃金標準是雙盲安慰劑對照試驗。所謂的「雙盲」，是患者和醫師都不知道誰服用藥物、誰服用安慰劑。最後的第三階段是重複第二階段的工作，但患者人數增加許多，治療組和對照組往往多達數千人。如果第三階段一切順利，FDA就會准許藥品上市。最後在上市之後，製藥公司將會觀察許多患者使用新藥後的狀況，稱為第四階段。在這段複雜又耗時的過程中，新藥物隨時都可能失敗告終。
臨床測試每個階段都所費不貲。依疾病而定，第二階段試驗可能花費超過五千萬美元，第三階段可能花費數億美元。FDA本身向製藥公司收取的新藥申請費用可能高達兩百萬美元，這時還沒有患者使用這種藥物。真正通過艱辛申請過程的藥物數量相當少。從實驗室到患者身上大約需要12年，而進行試驗的藥物大約只有5%～10%能上市。每家製藥公司隨時都在開發數百種藥物，他們只能透過成功上市的藥物回收失敗所造成的損失。
近來一項詳細的成功率分析讀來讓人感到心酸。製藥業有個用語是「許可可能性」（likelihood of approval, LOA）。從第一階段試驗開始，測試藥物的LOA就只有9.6%。投身藥物開發領域必須具備強大的意志力。從第一階段進入第二階段的藥物只有63.2%。第一階段只是安全性試驗，成功機率應該高於其他階段，因為通常在動物實驗（包括猴子）就已經測試過安全性。進入第二階段後，有30.7%的藥物進入第三階段。第二階段是患者首次使用該種藥物，而該種藥物可能因為各種理由而在這個階段宣告失敗。最常見的理由是效果不佳，原因通常是整體假設（亦即這種疾病的關鍵標的）錯誤或說服力不足。有時可能是劑量不對，或是患者沒有反應。有時則是商業決策使然，也就是新藥在商業上的吸引力不足（可能因為競爭對手已經先開發成功），或是製藥公司因為第三階段測試的成本太龐大而裹足不前。藥物進入第三階段的比例是58.1%。進入第三階段後，取得FDA許可並成功上市的比例是85%。最後，整體LOA是9.6%，也就是十分之一左右。有誰願意投注幾百萬美元（進入第一階段的花費）在一匹勝率是一比十的賽馬身上？製藥公司投注許多匹勝率與此相仿的賽馬，這樣至少有一匹馬輕鬆獲勝的機率會比較高。創投業者經常投資剛成立的生技公司，也是基於這個想法。這類高耗損率遊戲中常可看到成功的例子。
作者介紹：路克．歐尼爾（Luke O’Neill）
知名免疫學家，都柏林聖三一大學生物化學及免疫學院生物化學教授。2016年因為人類免疫系統的創新研究成果成為英國皇家學會院士。他曾經為兒童寫過《人性學》（Humanology）和《愛爾蘭科學寶典》（The Great Irish Science Book）兩本暢銷書，並在Newstalk的「帕特‧肯尼秀」主持每週一次的節目。
本文經授權轉載自奇光出版《別理假訊息，擁抱真科學：從疫苗施打、新藥開發、成癮問題、毒品合法化，到憂鬱症、安樂死、氣候變遷、科技發展，15個當今人類面臨最大挑戰的科學解決方案》
責任編輯／郭家宏
