他有天在筆記本寫道：「明天要用紙板做出各種形狀輪廓，然後從陽台往下扔，然後畫下它們在墜落各個階段的樣貌。」
他殷切地探索細節，想從中尋找生命精髓，於是精心研究起人類及動物的解剖構造。他想從內而外描繪人類或貓。他親自解剖屍骸，鋸開骨骼和顱骨，也定期去觀摩別人解剖屍體，以便仔細研究肌肉和神經結構。他畫的解剖圖既逼真又精確，遠比當時的解剖圖來得先進。
肌肉描繪的極致表現：名作《蒙娜麗莎》
在其他畫家眼中，達文西對細節的講究近乎瘋狂，但從他完成的少數繪畫作品中，即可目睹並感受到如此勤奮練習的成果。他畫作背景中的風景，比同時期畫家的作品更具生命力。每一朵花、每一根樹枝、每一片葉或每一顆石頭都蘊含精密的細節，絕對不是充當裝飾而已。暈染是他繪畫的獨特技法，他將一部分背景畫得很柔和，與前景的人物相互融合，營造如夢似幻的感覺。這表現出他認為所有生命都密切關連、在某些層次上相互融合的理念。
他畫筆下的女性容貌極能令人怦然心動，男人經常對他在宗教場景所描繪的女性產生愛慕之情。這些女人的表情並沒有流露出任何性暗示，但她們矇矓的微笑、柔美的肌膚在男人眼中都極為誘人。達文西經常聽說，有男子潛進收藏他畫作的人家，偷偷撫摸畫中女郎並親吻她們的嘴唇。
前人試圖清潔及修復達文西的《蒙娜麗莎》(Mona Lisa) 畫作，以致畫作嚴重受損，如今已很難想像它的原有風貌，更無法感受到當年觀畫的人如何讚嘆不已。所幸，畫評家瓦薩利 (Vasari) 在它被修整到面目全非前留下了文字記錄：「眉毛濃稀有致，皮膚上的毛孔逼真到無以復加。鼻子上有漂亮細緻的粉紅色鼻孔，栩栩如生。唇色的紅自然融入臉部肌膚的膚色，建構出唇形，完全不像是顏料，彷彿是活生生的肌肉。喉嚨下方有一處凹陷，眼尖的人還能瞧見血管的脈動。」
僅管達文西早已與世長辭，但他的畫作依然持續撼動、撩撥所有賞畫的人。世界各地有許多博物館警衛因為過分沉迷他的畫作遭到開除，達文西的作品是藝術史上遭到最多破壞的畫作，其撩撥肺腑感受的程度可見一斑。
在達文西的年代，畫家主要的困擾是隨時都承受著得多產的壓力。他們必須維持相對較高的產能，才能持續獲得贊助金，保持作品的能見度，但這大大戕害了畫作品質。他們因而開創出迅速帶給觀畫者感官刺激的畫風，締造這種效果的手法是運用明亮色彩、不尋常的並置與構圖、具有戲劇張力的場景。
在過程中，免不了忽略背景細節，甚至描繪的主要人物。他們沒有在花草樹木或前景人物的手臂上下點工夫，他們的畫作必須金玉其外才能取悅觀畫者。達文西在作畫生涯初期就已察覺這樣的潮流，並甚感苦悶。這有違他的個性，原因有二：他討厭倉促完成事情，而喜歡琢磨細節並樂在其中，對於只是營造出一些膚淺的效果敬謝不敏；他的主要動力來自想要徹底了解生命本身。他想要掌握令萬物如此活躍著的力量，並且試圖想在紙面上展現這一切。於是，跟大環境格格不入的他開創了自己的獨特路線：融合著科學與藝術。
