發炎引起的疾病常讓人感到擔心，但如果了解發炎的由來與成因，將會更明白體內免疫系統為了維持我們的健康，做了多少的努力。其實，發炎反應是免疫系統為了消滅外來感染物的必殺技之一，究竟免疫細胞是如何利用發炎來抗敵呢？
許多疾病是由發炎引起的，像是關節炎、肺炎、膀胱炎、肝炎、腦炎都是我們常聽到的發炎疾病，簡稱為炎症。在西方的醫學史上，首先記載發炎的是被尊稱為西方醫學之父的希伯克拉提斯。他將受傷後紅腫發膿的皮膚稱為發炎。那世代的醫學受到宗教、哲學及民間迷信的影響很大，即使醫學之父也沒辦法擺脫這種影響。他認為發炎是由於生命要素的不平衡所產生。
對發炎的最初認識
四百年後，羅馬帝國的學者凱爾薩斯 （Aulus Cornelius Celsus）進一步將發炎定義為紅、腫、熱、痛四大症狀。凱爾薩斯是一位奇才，撰寫了一部包羅萬象的百科全書，其中的八章被認為是醫學百科。他的醫學百科對之後西方醫學的發展有巨大影響。
他在書中將人的病痛做系統性的分類，這些分類有助於疾病的辨認，也就是我們現代人講的「診斷」。在他的書中對發炎做了相當詳細的描述，他把紅、腫、熱、痛納入診斷時的主要症狀。這四種症狀成為醫學上的經典，一直流傳到今日。至於為何發炎時會有紅、腫、熱、痛的症狀，當時並不清楚，一直到了十八世紀才開始露出曙光。
這一切都要感謝顯微鏡。在顯微鏡的光照下觀察發炎組織，很容易看到充滿紅血球的擴張小血管在血管外側呈現水腫。水腫的形成是由於水分自小血管滲透到血管外的組織。血管擴張產生熱，呈現紅色並引起水腫，解釋了紅、腫、熱、痛的症狀來由。病理學家在顯微鏡下觀察到發炎並不限於皮膚，內臟也會，其中以肺炎最明顯。肺炎的組織內也充滿了擴張的血管及明顯水腫，而腸炎、膀胱炎等在顯微鏡下的病理也一樣，因此奠定了發炎的一般病理。
中國自古也有發炎記載，特別是治療發炎的藥草有豐富的收藏。到了十八世紀，對發炎疾病做了詳細辨認及記錄，消炎的藥方也獲得系統化的分類。這些藥典已成為研究消炎新藥物的寶藏。
人類一直認為發炎是給人帶來痛苦的病，沒想到，到了二十世紀中旬才發現發炎的本質是在保護人體，是人類生存的基本生理現象。因為人體是用發炎來殺病菌、病毒及其他微生物，當發炎反應失調或過火時，才會引發疾病。
早在十八世紀，就有歐洲醫學專家提出發炎是一種抗菌的生理反應，這個理論並沒有被廣泛接受，因為具有權威的德國病理學家反對這種理論。當時有些德國病理學家頗具影響力，一旦他們提出反對，新的理論很少被接受。發炎是為身體滅菌的理論雖然新穎而且正確，當時也同樣被壓制然後遺忘。這些病理學家會反對，是因為在顯微鏡下觀察到的發炎變化都呈現出疾病的狀態。
白血球是感染發炎的推手
隨著血液循環的五種白血球中，四種是與病原體戰鬥的第一線免疫細胞，同時也是控制細菌病毒感染的發炎細胞。這些白血球就像巡邏部隊在血中循環，具敏感的偵察力與迅速的機動力，一旦偵察到體內組織受感染，白血球會黏上管壁的內皮細胞，在細胞上翻轉幾圈，穿過血管進入組織，並快速轉動趕到感染現場進行戰鬥工作。
很奇妙的，白血球對微生物感染是有選擇性的。細菌感染時，嗜中性顆粒白血球快速衝到感染現場，其他顆粒白血球則平靜地在血液中。病毒感染時，單核白血球衝第一線，其他白血球按兵不動。寄生蟲感染時，嗜酸性顆粒白血球是主要的發炎細胞。不同種類的白血球有不同的特殊功能，引起發炎的方式及機制也有差異。但是有一個共通之處，不同種類的白血球抵達感染現場都藉著釋放的發炎因子引起發炎反應，藉由發炎來控制感染。
感染人體的微生物種類很多，略分為五大類：細菌、病毒、黴菌、寄生蟲和原生生物。接著就各別的發炎反應描述如下。
細菌感染
人類與細菌共存了很長的時間，但早期人類並不知道其存在，到了十七世紀有顯微鏡後，才首次觀察到細菌。最早在顯微鏡下看到細菌的是安東‧盧文霍克（Anton Leewovenhoak）。盧文霍克是一位業餘科學家，他的正業是布簾商人。十七世紀的荷蘭紡織業興旺，盧文霍克的家族紡織生意已有很長的歷史。盧文霍克年輕時先在一家很有規模的紡織公司當學徒，準備接管家業，他因此有機會學習以顯微鏡 （事實上是放大鏡）鑑定布的紋路。
他對當時的顯微鏡產生很大的興趣，但覺得不滿意，認為還可以改良並增加放大倍數。他花了工夫自己製造鏡頭，結果發明出新的顯微鏡，比當時使用的放大了百倍以上。他不只把新的顯微鏡用在商業方面，也用來觀察生物，還將顯微鏡下觀察到的昆蟲畫出來。他的業餘研究工作頗受學界肯定，但是他最重要的發現是首次在顯微鏡下看到了細菌。
他把這個新發現寫成論文投到皇家學院期刊，主編讀了報告並不相信他是看到新的微小生物，但也沒有馬上拒絕他的論文。主編做了很明智的決定，他請科學家及公正牧師由英國去荷蘭實地訪察，確定盧文霍克的發現。這些人在顯微鏡下果然看到了微小生物，認同盧文霍克的報告，於是這篇文章被刊登在當時最具權威的倫敦皇家學院期刊上。
當時的人並不清楚盧文霍克在顯微鏡下看到的微生物與人類的健康與生活有什麼關係。到了十八世紀，路易‧巴斯德才發現這些微生物會破壞牛奶與葡萄酒的品質。到了十九世紀，德國的醫學家羅伯‧柯霍證明環境中的細菌會入侵人體，引發嚴重疾病。他發現結核桿菌會引起人類的肺結核病，並以此為例提出一套判斷細菌引起疾病的原則，在醫學上稱為「柯霍法則」（Koch Postulate），到今日仍然很有用。
細菌生存能力強，主要是因為發展出對繁殖有益的技巧。極大部分細菌在人體外繁殖得很好，不會侵害人體；一小部分細菌進入人體引起感染。這些細菌是經由基因突變具備了一些入侵人體的因子，而這些突變出來的因子使細菌可以黏附在人體呼吸道及腸細胞上，並侵入組織內。
很奇怪的是，有的細菌喜歡呼吸道的環境，專門選擇氣管上皮細胞做入侵感染的對象而引發肺炎；有的細菌則喜歡入侵尿道細胞，感染後引起膀胱炎；有的則專注於大腸或皮膚。不同病原菌有其特別嗜好，其理由並不清楚，可能是在基因突變的過程中產生對不同管道的特殊性因子。
無論細菌由哪個管道侵入人體，體內的免疫反應是大同小異。在十九世紀末、二十世紀初，保羅‧埃爾利希便提出抗體論。後來證實體內B淋巴球到細菌入侵場地時會轉變為漿細胞，釋放出大量抗體。這些抗體會直接殺菌，有的將細菌凝聚在一起集體殺傷，有的將細菌沉澱使其失去破壞人體組織活力。
二十世紀初，梅林可夫在顯微鏡下觀察到白血球會吞噬細菌，後來證實是嗜中性顆粒白血球和巨噬細胞。到了二十世紀後期，免疫學家發現樹突狀細胞與淋巴細胞在密切合作下，很精密地辨認病菌並將其殺死。但是有的病原菌變得很凶猛，並不屈服於人類的免疫系統，在人體內持續不斷地破壞細胞並引起發炎，像是肺炎及肺結核菌便曾經殺死無數的人。到了二次大戰後，有了盤尼西林及鏈黴素才將肺炎菌及結核桿菌消滅。使用抗生素等於是救援免疫系統，可以雙管齊下把細菌滅除。
病原菌的適應力高，基因突變能力強，面臨抗生素的威脅，細菌的基因改變，產生會消除抗生素的物質。抗生素濫用時，各種類的細菌基因突變發生率高，才會造成所謂的「超級細菌」。超級細菌已經不怕任何抗生素，也不屈服於免疫系統，一旦侵入人體就可以橫行霸道，隨意殺傷，導致死亡。目前超級細菌的情形還不普及，但若不停止抗生素濫用，這些超級細菌會成為人類生存的大威脅。
超級細菌感染後會在人體引發與一般病菌類似的免疫發炎反應，但免疫發炎火力不足，無法將其滅除，連抗生素也無能為力，因為被細菌所釋放的物質中和掉。但免疫系統不會放棄，持久以發炎為武器和這些超級細菌作戰，結果打不死細菌卻傷到身體的細胞及器官，引起器官功能衰竭導致死亡。或許二十一世紀的醫學研究最迫切的主題之一，就是研發出新型可滅超級細菌的抗生素。
病毒感染
病毒比細菌更小，在一般顯微鏡下看不到，必須用電子顯微鏡才能看出病毒的模樣。病毒存在地球上已有很長的歷史，但人類並不知道病毒的存在。金納成功發展出預防天花的疫苗，卻不知道天花是病毒引起的疾病。
病毒的發現可以說是偶然的，但也因此顯示出發現者的敏銳眼光及思考。十九世紀末，醫學家想盡辦法要排除細菌。法國的查爾斯‧章伯倫（Charles Chamberland）發明一種可以除掉細菌的過濾器。當時菸草植物病傳播很廣，被認為是細菌引起的。俄國的德未翠‧埃凡諾夫斯基（Dmitry Ivanovsky）試著用章伯倫發明的過濾器要濾除菸草植物病的病菌，但沒有效果。
六年後，荷蘭的馬丁納斯‧北久林克（Martinus Beijerinck）發現過濾後的液體仍然存在會感染菸草植物的病原，他把這個病原命名為病毒（virus），他認為病毒是一種液態的東西。一九○○年，三位美國科學家提出「病毒是微粒」的假說，但無法提出明確證據。到了一九三○年代有了電子顯微鏡後，才在電子顯微鏡中看到了病毒。後來分子生物技術進步，更證明病毒是含核酸DNA或RNA的微粒。
病毒種類繁多，大部分不會感染人，但小部分病毒會入侵人體。有的病毒直接由呼吸道侵入人體上呼吸道及肺部呼吸道，感冒及流行性感冒病毒就屬於這類。有的病毒藉由人的血液感染，B型及C型肝炎是最熟悉的例子，病毒進入血液後，入侵肝臟細胞引起發炎反應。有的病毒會藉由蚊子傳染給人，登革熱為一例。引起愛滋病的免疫缺乏HIV病毒則是藉由性交而傳染。
病毒感染的威力大，傳染效率高，經常引起人類大流行。在病毒感染史上，天花的記錄很早且較為詳細。天花在病毒史上給人類留下的傷害可說是最嚴重的。估計一萬多年前人類開始形成部落時，就有天花的流行，由埃及散布到印度，然後到地球的每個角落。在人口密集的城市，大流行一發生便有成千上萬人死亡，有更多人臉上留下深刻的疤痕，一生受辱。金納醫生發展出牛痘疫苗後，才有效控制了天花疫情。
病毒經常會很神祕地出現，一現身便一鳴驚人嚇壞人類。十九世紀末到二十世紀初，非洲及中南美洲流行一種皮膚呈黃色的熱症，死亡率很高，很奇怪的是這種黃熱症與入港船員特別有關聯。
美國的感染病權威研究機構洛克斐勒研究院的研究人員到中南美洲研究這種熱病，認為起因是螺旋菌，於是積極開發出螺旋菌疫苗，但結果並不理想。後來研究人員也去非洲研究這種熱病，主要是想知道非洲及中南美洲的黃熱病是否為同一種。很不幸的，有三位洛克斐勒研究院的感染專家都得了黃熱病而逝世。到了一九三○年代才知道黃熱病是由病毒引起的。
有個很大的疑問是：病毒如何在人群中傳染？為何與入港船員有關？原來，病毒是經由一種特殊的蚊子為媒介傳染給人，然後再經船員渡過大海從南美洲傳到非洲。蚊子叮咬人的時候將病毒注入人的血液，最終到達肝臟，引起肝嚴重發炎並破壞肝細胞，導致全身黃疸，同時也會發燒，因此稱為黃熱病。受感染的人大部分會因肝功能衰竭而死亡。
黃熱病流行了幾年，殺死了許多人，當時無藥可醫，再說要滅除蚊子又談何容易，唯一的生路是疫苗。疫苗的先決條件是要分離出病毒，然後將病毒去活性當作苗種。馬克斯‧泰爾勒（Max Theiler） 在紐約洛克斐勒研究院實驗室從事黃熱病病毒研究，他一生專注於黃熱症病毒純化，希望能以純化的黃熱病毒作為苗種，後來成功地分離出病毒。但病毒不能馬上用來做疫苗接種，要先減低活性。但他發現減低病毒活性相當困難，花了很長的時間才開發出低活性疫苗。之後大量疫苗施打後，終於克服了黃熱病。
二十世紀下旬另一種神祕的病毒侵入西方國家，引起社會不安。這種病毒會將體內免疫細胞破壞，降低抵抗力，讓人因嚴重感染而死亡。這種病毒就是引起愛滋病的免疫缺陷病毒（HIV）。愛滋病之可怕是在於病毒將CD4淋巴細胞幾乎全部毀掉，人體失去了最重要的免疫火力，無法以發炎當武器困殺細菌或病毒，因此很容易受到感染而死亡。愛滋病目前已有藥物可有效控制病毒，減低嚴重性，但仍無法除掉這個病。病毒專家努力試做疫苗，但仍沒有效果，其中一個原因是HIV病毒太會閃躲，讓注入的疫苗找不到病毒。
二十一世紀又出現了伊波拉病毒大流行，主要發生地區是西非。這個病毒侵入人體後引起很嚴重的病，許多得病的人在短時間內死亡。伊波拉病毒入侵人體後會侵入並破壞血液中的白血球，破壞血管壁的內皮細胞，引起免疫缺陷、發炎及出血症。目前已開發出幾種疫苗，期待將來可以將此疾病滅除。
病毒入侵人體時，免疫系統也會用各種方式來滅除病毒，其中發炎反應是主要的武器。然而，免疫發炎其實很難滅除病毒，因為病毒入侵後便進入人體細胞內，利用細胞已有的核酸複製機制進行繁殖，在細胞內迅速地增生。免疫系統發出發炎信號，殺不了細胞內的病毒，反而傷到體內細胞。能夠有效滅細菌感染的各種抗生素對病毒也沒有用，能夠控制病毒感染的藥物不多，而且效力也不像抗生素那麼高。
能夠幫忙體內免疫系統清除病毒感染的是疫苗。疫苗是以人為的方式加強體內本來已有的免疫系統。將去活性病毒注射入人體，讓免疫系統活躍起來，認識病毒上的異體蛋白質，一旦真的感染病毒，免疫細胞已經準備好，而且馬上增生，發炎火力大增，在病毒沒進入細胞前就可以將其滅除。許多危害人類的病毒大感染已經被疫苗的免疫力克服了。
寄生蟲感染
有的寄生蟲相當大，肉眼就可看見，蛔蟲就是一個例子。這些寄生蟲寄生在腸內，也會穿過腸壁進入肝臟。人體的免疫系統用來對付這些大型寄生蟲的發炎武器，與對付微小細菌或病毒不一樣，趕赴寄生蟲現場的白血球並不是嗜中性顆粒白血球，而是嗜酸性顆粒白血球。
嗜酸性顆粒白血球是血液中的少數族群，一旦寄生蟲進入體內，骨髓會加速製造嗜酸性白血球，這些少數族群細胞會在幾天內大增，進入血液中，而且迅速地由血液趕到寄生蟲附近，將其包圍住。嗜酸性顆粒白血球釋放出特別的酶、小分子化學物及細胞素，製造發炎的環境，防止寄生蟲亂來。
這類型的發炎與過敏症發炎相似，因此有人稱之為過敏性發炎。過敏性發炎是相當厲害的武器，但減除寄生蟲沒那麼有效。即使到醫學快速發展的二十一世紀，寄生蟲感染在衛生習慣及設備較落後的地區仍是很大的威脅。
原生生物感染
原生生物是最原始的單細胞微生物，種類繁多，會感染人類產生嚴重疾病的也有幾種，如瘧疾及變形蟲感染。
變形蟲是一種活動力高而且具變形能力的單細胞生物，感染人體時，會特別引起嗜中性顆粒白血球的注意，大量趕來投入戰鬥。許多嗜中性顆粒白血球犧牲自我，累積起來形成了膿化物，在肝內發膿，把變形蟲圍住。變形蟲是由人的口腔進入體內，在腸子停留時會引起腸子發炎，主要也是嗜中性顆粒白血球引起的反應。人體的免疫系統並不能很有效地清除變形蟲，因此當變形蟲到達肝臟後，會破壞肝細胞，引發肝功能失調。
瘧疾原蟲是透過蚊子叮咬進入人體，在人體內長大。成長的瘧疾原蟲進入血液，看到紅血球會黏上去而進入血球內，在紅血球內繼續成長。它特定尋找紅血球這招很高明。一旦進入紅血球，人體免疫系統就偵察不到，因此不會發動攻擊，看不到發炎反應，但是紅血球就被糟蹋了。
瘧疾原蟲在紅血球裡長大後就開始破壞紅血球。若原蟲很多，大量紅血球會被破壞，造成嚴重貧血。遭破壞的紅血球會釋出大量血紅素蛋白質，由腎臟排進尿中，使得尿液呈現黑色，因此瘧疾原蟲引起的貧血症被稱為黑水症。
瘧疾在公共衛生先進國家已被滅除，也早自台灣消跡，但仍橫行於許多國家。雖然有藥物可以減低症狀，卻無法根除。瘧疾疫苗的開發也有困難度，因為瘧疾原蟲會避開人體免疫的偵測。醫學界仍很努力地想突破這個免疫的問題，找出預防原蟲入侵人體的方法。
發炎細胞的滅菌技巧
具發炎能力的免疫細胞（以下簡稱「發炎細胞」）滅菌技巧還不少，而且多種技巧能同時應用於殺菌上。
嗜中性顆粒白血球、單核細胞及其衍生出來的巨噬細胞與樹突狀細胞都具有直接吞噬細菌的高效率技巧，同時會釋放出強力引起發炎反應的酶，也可殺菌。單核細胞及巨噬細胞還會釋放出發炎因子，其中涵蓋一系列的細胞素。這些細胞素具備多種功能，有的細胞素會刺激發炎細胞釋放出更多發炎因子，有的細胞素喚起更多發炎細胞趕到感染現場加入戰鬥行列，有的發炎因子還有殺菌作用。
最近研究發現，發炎因子的重要性與感染的細菌有關，有一種叫腫瘤壞死因子 （tumor necrosis factor α，簡稱TNFα）的發炎因子對肺結核菌的滅除特別重要。人體缺乏腫瘤壞死因子時，肺結核菌的感染便會很猖狂。發炎因子與不同細菌、病毒或其他微生物病原蟲的關係還不清楚，有待進一步研究。
微生物感染與免疫系統的反應就像是一場勝負難料的戰爭。微生物的複雜及其變化的技巧使得免疫系統經常要更換策略，卻不一定有勝算。對傷風感冒病毒或感染皮膚的細菌，免疫系統較有把握滅除對敵，但對凶猛的細菌、變化多端的病毒或原生物及與人體具利害關係的寄生蟲，免疫系統打不過敵人，反而被對敵壓抑，變得攻擊力不足。
微生物感染是人類生存的重大威脅，這場戰爭似乎越來越艱難。醫學研究的其中一個重要課題就是加強抗微生物免疫力，以及發展新的滅除微生物的藥物，以雙管齊下的策略才有希望打贏這場戰爭，維持人類的生存。
此外，微生物與免疫系統作戰期間需要有適當的發炎，但如何保持發炎這點相當微妙。因為發炎過度或過久，反倒會引起人體器官傷害與功能衰竭，引發生命危險。有目標地控制過分發炎也是必要的。如何達到適當的平衡是醫學研究充滿挑戰的課題。
作者介紹│伍焜玉
中央研究院院士、國家衛生研究院名譽研究員、國際知名血液學權威，研究專長為血管與幹細胞生物學、血液學，以及腫瘤學。
本文經授權轉載自遠流《免疫的威力：免疫力 就是最好的醫生！治癒過敏、發炎與癌症的免疫醫療法》（原標題：發炎是免疫的利器）
責任編輯/林安儒
