邱守苕觀點：長期攝入乙型受體素增加死亡率，萊克多巴胺就是其中一種

結合到細胞膜上的交感神經乙型受體（sympathetic β-adrenergic receptor）並活化其作用的分子稱之為乙型受體作用劑，簡稱乙型受體素（β-agonist），結合到相同受體並阻斷其作用的分子稱之為乙型受體阻斷劑（β-blocker）。

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目的

探討乙型受體素、萊克多巴胺增加死亡率的科學文獻，我們盡可能採用大樣本數、隨機分派、有對照組、長期追蹤的研究結果。上述（1）～（3）的每一個研究（動物及人）都包括了「死亡」這一項觀測標地，每一個研究（動物及人）也都有長期追蹤的存活曲線圖（survival curves），由參考文獻所附的DOI即可以下載論文的原始檔案。

讀完本文，您會瞭解 : 長期吃萊肉可能短命。部分人士以「10ppb萊劑極為微量，所以安全」為理由支持萊豬進口，殊不知，完整評估毒物的毒理效應必須同時包括「濃度」及「曝露時間的長短」這2項基本條件。「長期曝露」才是這個議題的重點，而台灣開放萊豬萊牛進口讓人民無限期地曝露於這種乙型受體作用劑（一種人造激素），無疑就是坐實了「長期曝露」這個關鍵因子。

本文

迄今在開放萊豬肉萊牛肉的幾個國家，仍然缺乏長期追蹤萊劑對人體負面效應的研究。因此，評估萊劑對人類的毒性，主要來自以下三方面的證據（1）動物實驗 、（2）其它同類型藥物（乙型受體素）在人類的臨床實驗、（3）相反作用藥物（乙型受體阻斷劑）在人類的臨床實驗（佐證）。

長期攝入乙型受體素會增加死亡率

以下列舉4篇研究證實「長期」攝入（口服、注射、吸入）乙型受體素會增加死亡率，括弧中的IF=impact factor代表刊登該研究論文的科學期刊的影響指數（以2021年9月為查詢時間點），括弧中的n代表該研究的樣本數，研為究對像為心衰竭病人、肺阻塞病人，因為醫學倫理不允許在健康人體從事此類研究。

2. 1999年一篇發表於American Heart Journal（IF=4.749）的研究（n=391）顯示長期注射dobutamine（一種β1-agonist）增加心衰竭病人死亡率（有長期追蹤的存活曲線圖）（參考文獻2及圖2）

3. 2020年一篇發表於European Respiratory Journal（IF=16.67）的研究（n=365324）顯示長期吸入β2-agonist增加肺阻塞病人死亡率（有長期追蹤的存活曲線圖）（參考文獻3及圖3）

4. 2021年一篇發表於NPJ Primary Care Respiratory Medicine（IF=2.871）的研究（n=218039）顯示長期吸入β2-agonist增加肺阻塞病人死亡率（有長期追蹤的存活曲線圖）（參考文獻4及圖4）（台灣發表的研究）

討論一

交感神經乙型受體作用劑（β-adrenergic agonists）簡稱乙型受體素（β-agonists），在構造上是以苯乙醇胺（phenylethanolamine）為核心結構所衍生出來的一系列有機藥物分子，在功能上屬於壓力型激素（stress hormones）。

乙型受體素在結構與功能上都類似於腎上腺素及正腎上腺素，其特點是會專一的結合到細胞膜上的交感神經乙型受體 （sympathetic β-adrenergic receptor），具有擬交感神經活性，可以使個體產生爆發力，啟動並強化戰鬥或逃跑的行為模式，進而達到促進個體存活的目的。

乙型受體素這一類藥物在臨床上都是高強度的急救用藥（促進個體存活），被急診醫師、心臟科醫師、胸腔科醫師、婦產科醫師用來「短期」治療休克 （乙型受體素可以增高血壓）、心臟衰竭 （乙型受體素可以增加心臟收縮力）、氣喘 （乙型受體素可以增加細支氣管半徑、吸入更多氧氣）、防止早產 （乙型受體素可以抑制子宮收縮） 導致的新生兒死亡等等。重點就在於此類藥物只能「短期」使用。

「長期」的給予乙型受體素早在30年前（參考文獻1）就已經被證實會以增加死亡率為代價，達到短期改善病人臨床症狀的效果 （improve symptoms at the expense of an increase in fatality）。用一個簡單的比喻就可以清楚的暸解這個概念：駕駛給汽車踩油門（刺激乙型受體）可以使汽車引擎加速（心臟收縮力更強、心臟跳的更快）讓車子跑的更快，但是持續不斷踩油門（長期攝入乙型受體素）或猛踩油門則會使引擎（心臟）一直維持高速運轉，「長期」下來，引擎超過負荷，引擎壽命就會縮短。

乙型受體素也是運動員服用禁藥的一種，因為可以增加運動員的短期爆發力，但是運動員的猝死也被強烈懷疑和長期或過量的服用乙型受體素有關。乙型受體素也被用來增加賽馬的爆發力，所以也被國外賽馬賭場列為查禁的動物用藥，而這些都是乙型受體素被濫用的例子。美國食品藥物管理局於2011年2月也提出警告說注射劑型的乙型受體素terbutaline（一種急診室治療氣喘發作的緊急用藥）不應使用於預防流產或是長期用於安胎超過48至72小時，因其可能會導致孕婦發生嚴重的心臟問題甚至死亡。

長期攝入乙型受體阻斷劑會減少死亡率

以下列舉6篇研究證實相反作用的乙型受體阻斷劑（β-blockers）可以減少死亡率（研究對像為慢性心衰竭病人及健康動物）。

1. 1996年一篇發表於NEJM（IF=91.245）的研究（n=1094）顯示長期口服Carvedilol減少慢性心衰竭病人死亡率（有長期追蹤的存活曲線圖）（參考文獻5及圖5）

2. 1999年一篇發表於Lancet （IF=79.321）的研究（n=2647）顯示長期口服Bisoprolol減少慢性心衰竭病人死亡率（有長期追蹤的存活曲線圖）（參考文獻6及圖6）

3. 1999年一篇發表於Lancet（IF=79.321）的研究（n=3991）顯示長期口服Metoprolol減少慢性心衰竭病人死亡率（有長期追蹤的存活曲線圖）（參考文獻7及圖7）

4. 2001年一篇發表於NEJM （IF=91.245）的研究（n=2708）顯示長期口服Bucindolol減少慢性心衰竭病人死亡率（有長期追蹤的存活曲線圖）（參考文獻8及圖8）

5. 2005年一篇發表於European Heart Journal（IF=29.983）的研究（n=2128）顯示長期口服Nebivolol減少慢性心衰竭病人死亡率（有長期追蹤的存活曲線圖）（參考文獻9及圖9）

6. 2013年一篇發表於Age（IF=4.648）的研究顯示長期餵食metoprolol及nebivolol的小鼠（n=297）壽命可以延長10%及6.4%;長期餵食metoprolol及nebivolol的果蠅（n=800）壽命可以延長23%及15% （有長期追蹤的存活曲線圖）（參考文獻10及圖10-1,圖10-2）

討論二

為什麼在1980s~1990s年代，西方醫學界做了一些增加病患死亡率（違反醫學倫理）的臨床實驗呢？這是因為30至50年前僅僅知道「短期」給予乙型受體素可以升高血壓、增加心臟收縮力、增加細支氣管半徑，但是當時並不知道「長期效應」為何？所以當時直觀的假設就是給病人「長期」服用乙型受體素之後預期可以減少心衰竭及肺阻塞病患的死亡率。

然而，長期給藥、長期追蹤之後，發現病患的死亡率不但沒有減少，反而還增加了。有些臨床試驗甚至在進行到一半時因為觀察到服用乙型受體素的那一組病人有顯著較高的死亡率而提前中止（參考文獻11）（IF=4.214）。另一方面，長期給予相反作用的藥物（乙型受體阻斷劑）之後，慢性心衰竭病患及實驗動物的死亡率顯著的降低（註 : 但是急性期的心衰竭病患不可以給予乙型受體阻斷劑）。

萊克多巴胺就是一種乙型受體素

1. 1998年一篇發表於Journal of Animal Science（IF=2.092）的回顧性論文說明萊克多巴胺和腎上腺素（NE）及正腎上腺（Epi）素都是苯乙醇胺（phenethanolamine）的衍生物，具有β1-及β2-agonist活性，該文的Fig.1顯示萊克多巴胺化學結構類似於NE及Epi（參考文獻12及圖12）

2. 2014年一篇發表於PLoS One （IF=3.240）的研究論文的題目本身就明白標示萊克多巴胺就是一種乙型受體素（參考文獻13）

3. 2014年美國獸醫學會一篇回顧性論文中，確認萊克多巴就是一種乙型受體素（參考文獻14），該文明確指出乙型受體素添加於飼料會增加飼養牛豬痛苦、影響動物福利。

4. 2017年一篇發表於Translational Animal Science（IF=1.24）的回顧性論文的Fig.1明確顯示萊克多巴胺是結合到乙型受體再啟動細胞內的訊息傳遞（參考文獻15及圖15）

飼料中添加萊克多巴胺增加飼養牛隻死亡率

長期攝入10ppb萊克多巴胺增加實驗動物（2種模式生物）死亡率。

1. 2014年一篇發表於PLoS One（IF=3.240）的研究（n=79171）顯示在美國餵食萊克多巴胺的牛群死亡率是沒有餵食萊劑牛群的1.9倍）（有存活曲線）（參考文獻13及圖13-1,圖13-2）

2. 2014年一篇發表於PLoS One （IF=3.240）的研究（n=270）顯示生活在10 ppb萊克多巴胺環境下的秀麗隱桿線蟲死亡率增加，平均壽命縮短1/8 （有長期追蹤的存活曲線圖）（參考文獻16及圖16） [註: 秀麗隱桿線蟲已公認是成功的毒物學研究模式動物（參考文獻17）（IF=7.563）

3. 2015年一篇發表於Journal of Food and Nutrition Research（IF=1.31）的研究（n=300）顯示餵食10 ppb萊克多巴胺的果蠅死亡率增加，平均壽命縮短約10分之1 （有長期追蹤的存活曲線圖）（參考文獻18及圖18）（台灣發表的研究）

討論三

模式生物是指可以對整個生物體進行定性、定量、基因轉殖、基因剃除研究的實驗動物，以線蟲、果蠅等模式動物進行的研究迄今已經獲得無數的諾貝爾獎。Bruce Alberts（布魯斯．艾伯特，前美國國家科學院院長）對於模式生物的評價如下 : 雖然看似不可能，但未來對果蠅和線蟲的研究，將為人類疾病的治療提供最短和最有效的途徑。

（4）10ppb（1億分之1）低殘留量萊克多巴胺仍舊具有毒性的原因（因為它是激素）和道理（因為細胞分子訊號的聯級放大作用）： 一般的毒物可以靠一直不斷稀釋它的濃度直到測不到它的毒性。

但是萊克多巴胺不一樣，它是一種壓力型激素（stress hormone）、一種交感神經乙型受體激活劑，在分子生物學中它扮演的角色就是細胞訊息傳遞系統中的一級訊息分子（1st messenger of signaling transduction），當它和細胞膜上的專一性受體對接之後（可以比喻為鑰匙插入門鎖把門打開，萊克多巴胺=鑰匙，乙型受體=門鎖）便會活化細胞內的二級訊息分子（2nd messenger，例如cAMP, IP3, DAG），然後產生訊號的聯級放大作用（cascade amplification），而訊號聯級放大作用的放大倍數在某些狀況下可以達到10的8次方等級。

根據世界著名的Vander’s生理學教科書第15版127頁的陳述，單一個腎上腺素分子可以刺激肝臟製造並分泌一億個葡萄糖分子（原文: To take an actual example, one molecule of the hormone epinephrine can cause the liver to generate and release 100000000 molecules of glucose.）（參考文獻19及圖19之示意圖）。因此，這種人造激素的殘餘量即使低到只有1億分之1（10ppb），仍舊可以對細胞產生作用。

（5） 文獻回顧長期攝入乙型受體素增加死亡率的細胞分子病理機轉，統整如下

（a）心肌細胞膜乙型受體被去活化以及數量變少（參考文獻11及圖11-1,圖11-2） （有分子機轉的卡通圖）

（b）細胞質內鈣離子濃度調節功能失控（參考文獻11）

（c）心肌細胞肥大（心肌細胞病態性的增胖）（參考文獻11）

（d）心肌細胞凋亡（參考文獻11）（參考文獻20）（IF=15.862）

（e）心律不整（參考文獻21）（IF=2.238）

（f）心肌組織纖維化（參考文獻22）（IF=10.787）

（g）自由基產生增加（參考文獻23）（IF=5.182）（參考文24）（IF=4.134）（有分子機轉的卡通圖）

（h）血糖耐受性不良增加（參考文獻25）（IF=4.134）（有分子機轉的卡通圖）

（i）發炎性細胞激素增加（參考文獻26）（IF=23.603），慢性發炎指數CRP增加（參考文獻27）（IF=4.312）

（j）其它 : 在小鼠身上對乙型受體細胞訊息的數個關鍵分子，進行功能增強和功能關閉（基因轉殖和基因剔除）的實驗操控，然後觀察小鼠有什麼樣的臨床、組織、細胞及分子病理變化，這些基因操控實驗的結果驗證了長期刺激乙型受體之後所導致的細胞病理病變的分子機轉（實驗總整理詳見參考文獻28）（IF=4.214），心肌細胞內調節鈣離子濃度的功能失常以及心肌細胞凋亡這兩項嚴重後果甚至被寫入Vander’s生理學教科書14版的Table 12.12（台灣合記書局及藝軒出版社均有該書之中譯本）

結語

支持萊豬進口的專家學者聲稱 : 「劑量決定毒性，10ppb的萊劑因為劑量夠低，所以是安全的」。但吾人以為，沒有長期的追蹤研究就硬說萊劑對人體沒有影響，此種說法本質上就違反科學精神。毒物毒理效應的完整評估必須同時包括「濃度」及「曝露時間的長短」這2項基本條件。

長期曝露10ppb萊克多巴胺，對健康的慢性危害一時之間或許難以察覺，但是潛隱性的損傷可能正在靜悄悄、緩慢的發展之中，而慢性中毒的可怕就在於個體本身沒有察覺到危險因子（萊克多巴胺）的存在，因而錯誤的認為自己吃了那麼多年其實也沒有事。

慢性中毒到底有多可怕呢？此處舉第二型糖尿病（醣類的慢性中毒）為例說明：一個年輕人自20歲開始每天午餐、晚餐都喝1杯全糖珍珠奶茶，到了40～50歲的時候，他或她往往還無法察覺自己已經是糖尿病前期、甚至是標準的糖尿病病患，直到嚴重的糖尿病併發症突然降臨。

迄今科學家已經在線蟲及果蠅2種模式生物（model organisms）上證實長期曝露10ppb萊劑會縮短壽命（參考文獻16及18），也在另一種模式生物斑馬魚身上證實短期曝露10ppb萊劑會增加氧化壓力（oxidative stress）（參考文獻29）（IF=2.527）、增加幼年斑馬魚的心跳速率約20%（參考文獻30）（IF=3.056），雖然長期曝露10 ppb萊劑會不會縮短斑馬魚的壽命尚未有研究結果（斑馬魚的壽命約3至5年，實驗需觀察5年），但是答案已經是呼之欲出。

如果10ppb萊劑會增加3種模式生物的死亡率，那10ppb萊劑還適合出現在我們的食用肉品之中嗎？綜上所述，吾人可以非常肯定的說，目前的證據已經足以推翻「10 ppb萊劑絕對安全」的論調。

官方文宣強調一天食用33塊含萊劑的豬排才會超標，但卻沒有附帶說明這個標準是對腎臟排除毒物、藥物功能正常的成年人的概略推估。如果腎功能不佳（台灣慢性腎臟病盛行率=11.9%全球第3，末期腎病發生率全球第2，洗腎盛行率全球第1），或是體重比較輕的人，豈不是很容易就超標了嗎？

食用劑量和危險劑量竟然只相差約10倍，這應當是全世界最危險的食安標準了。更重要的是，支持「10 ppb萊劑很安全」論點的專家，他們的推估數字沒有任何一個是經過20、30年觀察之後所做的結論，而至今也沒有任何研究去比較長期曝露和沒有曝露10ppb萊劑這兩組人群的心血管疾病發生率及死亡率是否有差異。

雖然CODEX組織在2012年以投票方式（69票贊成／67票反對）通過萊克多巴胺的安全殘留量，但是萊豬萊牛的爭議卻一直未曾停止，其原因就在於萊劑的負面研究報告陸續、不斷的出現（本文中的參考文獻就有一半是2012年之後出現的）。如果在CODEX投票的那個時間點，本文的參考文獻13、16、18、29、30的證據就已經出現了，試問投票的結果還會是那樣嗎？

台灣的大腸直腸癌發生率已經竄升至世界第1而迄今尚未找出背後的原因（有人猜測可能是眾多的合法殘餘毒物加諸一起產生交互作用導致高癌化機率），現在又再加入萊克多巴胺這一個非常明顯的食安危險因子，明智乎？健康是不可以用來交換的，千金也難買早知道，萊豬進口問題，務必由科學及實證醫學角度來做決策，以符合台灣民眾之健康福祉。

參考文獻

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＊作者為台大臨床醫學研究所PhD、高醫大學士後醫學系MD、急診醫師