最近門診中經常有病人問我：「醫師你覺得打甚麼疫苗比較好？」「打高端好嗎？」
有人會告訴我高端疫苗的安全性比mRNA或AZ疫苗好，而高端疫苗預防得新冠肺炎的有效性「應該」不會太差，但是對醫師來講，我們能夠告訴病人：「有效性應該沒問題」嗎？只因為臨床研究結果施打者有產生夠多的抗體？
任何使用在我們身上的藥物，首先要問的是安全性，高端或聯亞疫苗根據3000多人的二期研究，就能保證病人施打後的安全性嗎？
3000人並無法真正保證疫苗安全
其實安全性不是一期、二期，甚至三期臨床研究可以回答的問題，以前最著名的例子是止痛藥偉克適（Vioxx）被下市。止痛藥（NSAID非類固醇抗發炎這一大類）雖然有腎功能受損的輕微危險性，但是作為的短期使用，一般來說我們覺得風險很低，是可以接受的。
過了許多年，直到有個偉克適用在大腸癌預防的研究，竟然發現長期的固定使用會增加心血管風險（心肌梗塞、腦中風），後來才慘遭下市。相同的例子是降血脂藥物，原本也認為是安全的，直到有一些肌肉破壞、產生腎衰竭的案例，才知道其危險性足以致死，需要謹慎使用。
mRNA或AZ疫苗也是一樣，三期研究好幾萬的受測者並沒有發現血栓、心肌炎跟疫苗的關聯，直到大量施打才確認。問題出在血栓、心肌炎都是十萬分之一以下的發生率，屬於很罕見的副作用，幾萬人的三期搞不好連一個都沒發生過。
高端或聯亞疫苗主要抗原是棘蛋白，經驗上棘蛋白做成的疫苗確實副作用較少，安全性很高，但是棘蛋白之外，還有新的佐劑呢？製程呢？只做3000人的研究，包含安慰劑組，連萬分之一的副作用都不容易偵測到， 千分之一的副作用也不容易證明其關聯性，最多只能做到發現少見副作用，百分之一以上的程度。誰好大的膽子說高端或聯亞疫苗安全性一定沒問題。3000人研究的安全性頂多只能說明一件事，施打疫苗的不良影響跟不打疫苗相比──「利大於弊」。
真正的安全性往往需要上市之後數年、累積幾百萬的使用經驗之後才能確認，所以新藥品幾乎都會有上市之後的監測計畫。筆者之前曾任職於一家跨國藥廠，每天的工作之一就是要看雪片般、從世界各國寄來的藥物副作用報告，這次EUA（緊急使用授權）要求的安全性監測報告根本叫「畫蛇添足」，那是一定要的好嗎？
免疫橋接是三期研究嗎？
答案是「不是」，高端疫苗之前宣布說要到巴拉圭做三期研究，計畫是收集1000個病人，跟AZ比較中和抗體的生成。但是三期研究的定義很清楚，是要確定一個藥物的療效，目前為止，不管美國、歐洲、日本，都沒有接受免疫橋接裡面用中和抗體作為療效的確認，更不要說EUA的核准，WHO（世界衛生組織）的認證。
任何一個三期研究的擬定都不是藥廠或生技公司片面的決定，除了一般慣例之外，都還要跟所謂的FDA（食品藥物署）研議。而且往往是在研究開始之前，送研究計畫書時就做好討論，因為一但自行決定，要是最後政府相關單位不買賬，到時幾年的辛苦，幾十億元的投資一點用都沒有。
是誰敢允許國產疫苗以免疫橋接當EUA許可標準？
不可諱言：
1.疫苗的有效性在統計上確實跟抗體濃度有很高的相關性──根據一份回顧性的報告，集結了之前的研究，發現只要誘發足夠高的中和抗體，一般來說疫苗有效的機率極高（r值在0.9上下），這就是很多專家背書免疫橋接的原因。但相關性極高並不代表百分之百正確，對於藥物許可，台灣FDA跟美國FDA的要求都是──「兩個可以證實療效的三期研究，而每個研究出錯的機率必須小於百分之5」。換句話說療效允許出錯的機率是小於「萬分之25」，5%乘以5%。根據統計的相關性，國產疫苗用免疫橋接出錯的率會低於「萬分之25」嗎？我可是一點都不敢肯定。
筆者曾服務過一家日本藥廠，他們有一個抑制血小板凝集的藥物，實驗室中抑制血小板凝集效果很好，不亞於最常使用於預防冠狀動脈梗塞、腦部血管梗塞復發的阿斯匹靈。藥廠做了一個1200人的三期研究，發現比阿斯匹靈更能有效預防腦部梗塞的發生，而且統計發現出錯的機率小於千分之1（小於萬分之25）。
日本跟許多亞洲國家都通過許可了，但美國FDA硬是要求再做一個三期研究才放行，後來真的又做了一個，花了幾年和數以億美元計的金錢。很奇怪的是，這個藥物可以有效預防腦部血管、周邊動脈（腳） 梗塞的再發，但是卻對冠狀動脈梗塞復發沒有發現療效，照免疫橋接的想法，這怎麼可能？
對於臨床驗就熟悉的藥廠研發人員，早就習慣了實驗室研究、動物實驗跟現實世界是不一定相同，無法保證人體上療效的。但是我們的食藥署，及其所諮商的專家們，卻是鐵了心要以免疫橋接來代替真正預防新冠肺炎疫苗的人體實驗。殊不知免疫橋接只是被用在應付變種病毒的次世代疫苗，因為有的病毒很長變異研究，研究太難作，太耗時，所以才只好用免疫橋接。
但是免疫橋接卻似乎不曾用在針對新病毒第一次研發的疫苗上，這也是歐盟藥物局（等同FDA）在網站上的公告，他們並不贊同一開始就省去三期人體研究，直接用免疫橋接。甚麼專家同意，別的國家也主張，這些都是不負責任的說法。
從上次開會討論到現在幾個月過了，國際上的進展呢？只看到美國竟把EUA的大門關上，似乎又恢復到需要兩個三期研究的原則，因為現在有疫苗可用了，不緊急了（EUA是emergent use approval，緊急授權使用）。你或許會說他們不知變通，但是醫藥用在人類身上必須很謹慎，變通多了一定出問題。
2.EUA制定的標準有問題──根據台灣新冠肺炎疫苗特別審查小組，EUA的許可必須「國產疫苗產生的中和抗體」高於AZ疫苗誘發抗體的67%，且必須具備統計上的意義。為什麼是AZ疫苗的67%，而不是相當於AZ？AZ疫苗預防新冠病毒原始株感染的有效預防力是75%，而mRNA疫苗可以到95%，也許當時只有AZ可以用，204幹嘛還要降格到67%呢？
AZ疫苗75%的有效預防力乘上67%，怎麼剛好是WHO規定疫苗最低標準的50%呢？我不相信這是巧合，而是當時制定EUA標準的委員們，應該就是只求國產疫苗可以達到WHO規定的，最低標能交代的50%吧？是要多厚待國產疫苗啊？人民如何接受保護力只要比50%好的疫苗？因而要捨棄95%的莫德納、輝瑞BNT嗎？為什麼陳時中先生要關閉繼續購買BNT的專案呢？愛國？
我們沒要獵巫，食藥署好歹也說明甚麼叫「高端疫苗組與AZ疫苗組之原型株活病毒中和抗體幾何平均效價比值的95%信賴區間下限為3.4倍，遠大於標準要求0.67倍。」，這是代表高端疫苗組的病毒中和抗體是AZ疫苗組之3.4倍嗎？甚麼是「95%信賴區間下限」？我學過10門的統計課都看不懂，高端或食藥署可以直接公布病毒中和抗體效價A.高端疫苗組數值多少？B.AZ疫苗組數值多少？大家看嘛！是有多見不得人。
3.疫苗特殊審核委員會的組成與改變有問題─一般來說食藥署有一個常設的藥物審查委員會，委員們各有分工，也都有多年的經驗，主委也都在研究領域很有經驗跟素養，而這些成員基本上都不是有行政職之教授。當然有些特殊藥物可能所有的委員都沒涉略，這時就會邀請外部專家加入。委員當然可能會被廠商關說，廠商有問題也都可以光明正大找主委溝通，這已經行之多年，具有極高之公信力，政府跟廠商的手其實都伸不進來。
弄一個疫苗特殊審核委員會？這就很奇怪，一開始是怎樣決定審查委員會名單的？當初的機制要先說明。一般特殊審查委員都是透過不同學會的推薦，成員最好具備有足夠的藥物跟臨床研究的知識，還要考慮倫理、道德上之平衡。疫苗特殊審核委員會到底是誰從一開始主的事？跟高端有關嗎？跟政府高層有關嗎？
疫苗特殊審核委員會主委是某大醫學中心院長，委員中一堆掛醫院、甚麼院的行政職，好像之也很少具備藥物審查經驗。最後一次的委員名單也公布一下吧？他們知道「核准後一年內檢送國內外執行疫苗保護效益(effectiveness)報告」的意義嗎？他們考慮過中途出現保護效益問題該如何偵測，跟喊停的機制嗎？
說句不客氣的，EUA幾乎是一群對臨床研究不甚瞭解的「專家」，根據之前可能不是他們所擬定的EUA通過標準，做橡皮圖章通過的。這中間不是食藥署長圖利的問題，以現任署長的資歷她哪有辦法決定這些大學者、大教授的加入，最可能的是超級強大政治跟學術力量聯合強行介入。
換人絕對是審查委員會的大忌，跟法庭的陪審團一樣，換人要有非常正當的理由，絕不是食藥署輕鬆說的「本來就會換來換去」。這樣「扯」的過程可以在「愛國」的大帽子下不追究嗎？醫界、藥界的貞操就這樣可以無聲地被強暴嗎？所有委員的決定跟更換、中間研究設計的討論、EUA標準制定的時機跟內容，全部都該攤在陽光下。
4.一年後的確效報告很可能沒有意義，期中也非常難以喊停──很多人在討論「趕」「不敢」打的問題，這實在很荒謬，當面對新冠肺炎這種世紀大流感的時候，我們該問的是打疫苗能夠怎麼保護個人、親友，跟社會。面對大流行，而且有2%，甚至更高致死率的時候，目前已使用的疫苗，包括我們的兩隻國產疫苗，從安全性跟利弊來說，每個人都應該敢打，也應該打。
第一種可能性是，邊境繼續嚴防，繼續因為為數不多的社區感染維持2到3級的管制。這樣的確診率不管打甚麼疫苗，甚至連沒打的人都很低，到時高端疫苗「保護效益報告」真的有意義嗎？
第二種可能性是再一波的流行高峰，有數以千計的人被感染，但以疫苗的數量來說，打高端疫苗的將是少數，要在統計上看出「保護效益」，非常難。而且以目前的狀況來看，打高端疫苗的會傾向比較年輕跟健康的族群，無症狀的確診會比較多，這樣難以跟其他疫苗相比，也依然無法知道「保護效益」，除非打高端疫苗確診的重症跟死亡率特別高，那這個代價是誰要負責？
最後就是DELTA大舉入侵，掀起以數千、甚至萬計的感染。我們已經知道其他疫苗對於DELTA的保護力下降，但預防重症跟死亡率是可以的。所以高端疫苗要再一次接受「保護效益」的考驗，但除非事先有良好的研究計畫，否則確診在不同疫苗間很難比較(族群跟施打時間不同)。所以「保護效益」還是要看重症跟死亡率，這些相對於確診是落後指標，等到陳時中先生說的「隨時可以喊停」，那恐怕是要犧牲至少數以百計的人命。
對於醫師來說，所有給病人的建議都要是最嚴謹的，不能「應該」「我想」「根據之前類似的研究」。就像進手術房開刀前，醫師應該告知病人手術的成功率是多少，麻醉的危險性又有多高。只有在萬不得已的情況下，醫師會誠實告知病人「我只有開進去的時候才能知道真正的情況，風險會很高，但是不開刀你可能生命隨時有危險。」
這就是EUA的精神，但即使是面對世紀大流感，其他的疫苗也都把三期做到知道「保護效益」是多少。隨著時間的累積，對於不同病毒變種的保護力，還有重症跟死亡率的有效防止目前也都大致清楚了。那麼高端疫苗的EUA是建立在怎樣的基礎上呢？又怎樣可以隨著時間知道科學家跟人民必須知道的數字 - 「保護效益」？「重症跟死亡的防止率」？
「天地不仁，以萬物為芻狗；聖人不仁，以百姓為芻狗。」──老子道德經中所言，不就是這波世紀大流感，還有台灣政府對於疫苗態度最好的寫照嗎？
＊作者曾任前跨國藥廠，臨床研究公司醫藥學術總監，現任精神科醫師。
