翁啟惠專文:我的醣科學研究之路

2017-08-06 06:30

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我們知道疫苗是根治疾病的最有效方法,但疫苗中所用的抗原必須是外來的,而且是人體正常細胞上沒有呈現的,否則人體所產生的抗體不只針對外來的入侵者,也會對付正常細胞而導致副作用及自體免疫疾病。這也是為什麼目前所用的疫苗大多針對傳染性疾病,因為這些疫苗的抗原是來自病毒或細菌上的分子,與人體的完全不同。

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癌症的免疫療法是一種標靶療法,可分為被動免疫療法及主動免疫療法。被動免疫療法最常見的是利用施打抗體(如PD1抗體)來影響免疫系統而達到治癌的效果,但要維持效果,必須一直施打抗體直到疾病受控制。而主動免疫療法是利用施打疫苗,使身體自己產生抗體來對付癌細胞,一直到癌細胞全被殺死為止。疫苗施打後會使免疫系統產生記憶,只要有癌細胞或外來入侵物存在即會產生抗體,因此不必經常施打,很多傳染病的根絕主要來自疫苗的貢獻。

一般來說,抗體的抗癌機制可以分成兩階段。第一階段是抗體會辨認癌細胞上的特殊標的並藉此抓住癌細胞,第二步是由抗體的另一端(帶有特殊醣分子)去與免疫細胞接合,進而啟動免疫細胞產生激素以殺死被抓住的癌細胞(見左方〈抗體上的醣分子〉)。如果抗體上沒有這醣分子,就無法和免疫細胞接合而引發後續的毒殺機制,癌細胞還是會增生、擴散。標靶藥物賀癌平便是一種抗體,其治療效果取決於對癌細胞的親和力以及啟動免疫細胞來毒殺癌細胞的能力,因此抗體上醣分子的組成及構造是影響治療效果的關鍵。目前市面上的抗體藥物皆含有多種不同的醣鏈分子,成份複雜,很難確實掌握它的功效。但因醣分子合成科學的進步,目前的技術除了可以增加抗體的親和力,也能最適化醣分子的組成,甚至製造只含有單一、特殊醣鏈的抗體,也就是「均相化」抗體,使藥物發揮最好的效果。現在我們的均相化抗體技術已經轉移給業界,用來製造效果更好的標靶藥物。

除了醣蛋白外,醣分子也會與脂質結合以醣脂形式表現在細胞上。癌細胞和正常細胞的醣脂組成及結構不同,就如同醣蛋白在正常細胞及癌細胞上也往往不同,有的癌細胞上醣蛋白的蛋白質部份產生變異,有的在醣分子上有差異。所以如何找出醣蛋白及醣脂在癌細胞及正常細胞之間的差異,是發展抗癌藥物的主要方法。

假如我們能找到只在癌細胞表面表現的特殊醣類,表示細胞中有某種酵素的基因是過度表現來合成這種醣類,而這酵素對於癌細胞可能是重要的。因此我們可以經由設計藥物的方式,合成能夠抑制這種酵素的化合物,來開發新的抗癌藥物。

尋找獨有的醣分子

如果要發展治療性或預防性的癌症疫苗,挑戰性更高。必須找出只有在癌細胞上表現而不在正常細胞上表現的分子,而且這個分子在結構上不能類似正常細胞上的分子,或僅僅稍微不同,必須讓身體的免疫系統能將它當做外來的東西,否則便會有自體免疫的問題,也就是免疫系統會製造抗體來攻擊正常細胞。但要找出癌細胞上獨有的分子當抗原以設計疫苗,卻從未成功,主要原因是多年來科學家只找到過度表現或變異的蛋白質,但這種變化還不足以當做是癌細胞上獨有的外來物以供疫苗使用。如要尋找獨有的醣分子,因其複雜度更大,挑戰也更大。但如果成功,對癌症的治療與預防將是人類史上的一大突破。因此我的研究團隊將重心放在設計醣探針來尋找癌細胞上的特殊多醣分子而不是蛋白質,因多醣分子的合成涉及很多基因,如果這合成過程出差錯,就可能產生特殊的醣分子。

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