她擔任第一夫人的期間（1993年─2001年）引起許多爭議，包括力主推行的健康保險計畫卻未獲國會通過，後來這經常成為共和黨攻擊的標靶。希拉蕊離開白宮之前（2000年）就順利當選紐約州聯邦參議員，成為首位獲得公職的第一夫人及紐約州首位女性參議員，並在2006年輕鬆連任參議員。
2008年，有意參選總統的希拉蕊在民主黨黨內初選輸給歐巴馬（Barack Obama），當時她曾慨嘆：「我們這次還是沒法粉碎那最高不可攀、最牢不可破的玻璃天花板（指在政界或其他領域裡，因為人為或無形的困難，造成某些群體無法升遷到高位的阻礙）。」
2009年至2013年在歐巴馬政府的內閣擔任國務卿，出訪112個國家，任內也有不少爭議，包括2012年的班加西攻擊事件（2012 Benghazi attack）及使用私人電郵帳戶辦公的「電郵門事件」（E-Mailgate），後者更成為她2016年未能入主白宮的主要因素之一。
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2015年4月12日，捲土重來的希拉蕊正式宣布參加2016年美國總統選舉。2016年7月26日，她獲得民主黨正式提名為總統候選人，這也是美國建國240年以來，主要政黨首度提名女性成為總統候選人，希拉蕊說女性參政的玻璃天花板終於被撞出最大的一道裂縫，雖然最後功敗垂成，但仍在美國歷史上留下重要一頁。
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關注教育與兒童權益 致力為女權發聲
擔任阿肯色州第一夫人12年期間，希拉蕊活躍於關注兒童福利的組織，擔任第一夫人期間（1993年─2001年）更執行許多改善教育和醫療的政策和措施，1997年協助通過美國國家兒童健康保險計畫（State Children's Health Insurance Program）及領養與安全家庭法案（Adoption and Safe Families Act）。
1960年，美國政府提出登月計畫，當時13歲的希拉蕊夢想成為太空人，她寫信給美國航空暨太空總署（NASA）表明心願，但NASA回信說女性不能申請成為太空人，當時的希拉蕊開始意識到要爭取女性權利。
1995年9月5日，她前往中國北京，代表美國參加聯合國第4屆婦女大會，她提倡女權的演講內容至今仍備受推崇，演講結束時所講的「人權即女權，女權即人權」宣言更成為全世界女權運動的口號。
希拉蕊在聯合國第4屆婦女大會的演說
1998年，柯林頓與白宮實習生陸文斯基（Monica Lewinsky）的桃色醜聞轟動全球，希拉蕊與柯林頓的婚姻一度成為全球焦點。許多支持者呼籲希拉蕊與柯林頓離婚，但她為了保住自己與柯林頓的政治前途，最後選擇忍讓，原諒柯林頓，背離了多年積極提倡的女權主義理想。
