張經緯觀點:拓展而非縮減翁啟惠院長對人類的貢獻

2016-05-11 06:50

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醫藥及生物科技產業,已經開始利用醣分子研究成果,做疾病治療及預防。可能運用包括生質酒精(Bioethanol)、流行性感冒病毒治療、紅血球生成素(Erythropoietin)、癌症免疫治療、癌症疫苗、流行性感冒疫苗…等等。

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研究醣科學的難度

單單理解染色體、DNA、基因、蛋白質…的機制,還是過於籠統。醣與蛋白質、醣與脂連接的狀況及方式,決定最終生理功能。

基因由4種配對鹼基串連而成,排列最單純。蛋白質由20種胺基酸構成,胺基酸的合成也比較單純,胺基酸只有頭、尾兩個連接點,無論多少個胺基酸相連,都一定呈一條線;因此胺基酸和核苷酸的排列變化都比較少。如果以6碳醣葡萄糖和果糖為例,在六個碳原子中,各有五個可以連接其他單醣,而且每一個連接點都有上、下兩種連接方式。如果各選4種,DNA有256種排列,蛋白質有16萬種組合方式,四個單醣組成四醣體約有1500萬種組合方式。寡糖普遍由3-9個單糖分子聚合而成,多醣聚合的單醣更多,單醣通常有3-7個碳原子,不要說真去合成,就是光把可能組合列出來,都是天文數字。醣類分子分析的難度,要超越基因、蛋白質很多。

醣科學迄今仍然存在一些尚未解決的難題,包括沒有普遍性的鑑定方法分析醣類分子的組成及鍵結;沒有自動化裝置,對任何醣類分子的合成。

翁院長團隊的貢獻

早期翁院長團隊多只限於醣類天然物的純化與鑑定,以及醣類合成方法的開發;後來還加入結構生物學、酵素學和分子生物學等的研究。

人體內有九種重要的單醣,任一種單醣若加上不同的保護基,反應活性也會改變,翁院長團隊為每一種單醣都設計了20~30種安裝保護基的方式,量測醣鍵結反應主要醣授與者(Glycosyl donor)的反應活性,並建立資料庫。譬如某種寡醣(Oligosaccharide)的合成,需要形成四個醣苷鍵,可以事先分析參與合成的醣授與者的活性值,依序加入醣類分子中間體及反應試劑。這種方法的最大好處是整個醣分子的組合,可以在一個反應瓶下進行(稱為一鍋化合成,One-pot Synthesis),不必將每一個反應分別處理、純化,大大減少流程時間,並大幅提高總產率。此自動化涵蓋酵素有機合成、自動化快速醣分子化學合成、及醣蛋白合成。

翁院長團隊為了合成艾滋病抗體醣分子gp120,找到辦法讓一群中性結沒有活性反應的醣鍵結合成目標抗體,這是極為艱鉅的工作,成果發表在2016年3月份自然雜誌(Nature Chemistry 8, 338–346 (2016)),並在2016年以色列愛因斯坦講座中宣讀。

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